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Estado actual y avances en la enfermedad de Alzheimer

  • Por el Doctor Hugo Liaño

Escrito por Redacción Biotech Magazine el 3 noviembre, 2017 en Tema de portada
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Es frecuente que muchas personas llamen Alzheimer a cualquier demencia, como a diversas cefaleas las singularizan en migraña, y se podrían citar más ejemplos. La demencia puede ser un síndrome o una enfermedad en sí misma; quiere esto decir que hay enfermedades degenerativas, genéticas o no, que consisten en que el enfermo tiene demencia, sin que esta proceda de otras causas. Es el caso de la enfermedad de Alzheimer, la demencia fronto-temporal, la demencia con cuerpos de Lewy, etc. Por otra parte hay situaciones diversas, tales como lesiones vasculares cerebrales, secuelas de traumatismos craneoencefálicos, procesos infecciosos encefálicos y muchas más afectaciones, que causan, entre otras, una demencia; en estos casos la demencia es un síndrome secundario a las causas citadas o a otras. En definitiva una persona tiene demencia cuando, como una enfermedad propia o como consecuencia de daño cerebral por diversos motivos, tiene pérdida de memoria inmediata o lógica y de otras dos funciones cognoscitivas, por lo menos; éstas pueden tratarse de alteración en la orientación visual, espacial o temporal, apraxia, lenguaje, funciones ejecutivas, etc…La demencia interfiere con la actividad de la vida diaria y el paciente tiene preservado el nivel de vigilancia.

La enfermedad que nos ocupa, la demencia de Alzheimer, fue descrita por Kraepelin y los hallazgos neuropatológicos por Alois Alzheimer en 1907, y precisamente en el caso atípico de una mujer, muy joven para nuestra idea actual de senilidad, y con una clínica inhabitual, en la que predominaban las alteraciones psíquicas. Estos autores centroeuropeos pertenecían a una época en la que las disciplinas neurológicas clínicas y anatomopatológicas, y las psiquiátricas, estaban sin diferenciar.

La incidencia de cualquier demencia viene a ser de entre 10 y 15 casos nuevos por 1000 personas y año; de ellos aproximadamente la mitad son enfermos de Alzheimer. En 2015, la OMS estableció una prevalencia de 47,5 millones de casos de EA en el mundo.

Los casos pueden ser claramente familiares o esporádicos. La variedad familiar con carácter autosómico dominante y comienzo precoz tienen, en el 95% de casos, penetrancia elevada para las mutaciones de los genes APP y presenilina1 (PS1); las mutaciones PS2 tienen menor penetrancia y el comienzo suele ser tardío. No obstante, hay casos familiares de comienzo precoz sin ligazón a los genes mencionados, y por otra parte en la mayoría de los que comienzan después de los 65 años no se identifican genes patógenos.

En la EA esporádica, el factor genético más conocido es el ligado a la apoliproteína E (ApoE). Suelen ser de comienzo tardío y en muchos de ellos hay aumento de Apoe4 y descenso de Apoe2. Intervienen además factores ambientales, como el nivel cultural y social bajo, las lesiones cerebrales previas vasculares, traumáticas, etc.

En los últimos años existe mucho interés por conocer la función de la microglía, ya que su reacción inflamatoria puede ser protectora, pero también agresiva, especialmente en el envejecimiento cerebral normal”

Las lesiones anatomo-patológicas principales son la formación de placas extracelulares con depósito de material amiloide y la degeneración neurofibrilar (DNF) intracelular con depósito de la proteína tau en el citoplasma antes de que se formen los filamentos y estos los “ovillos”. También se encuentra degeneración gránulo-vacuolar en las neuronas piramidales del hipocampo. Otra afectación importante es la que tiene lugar en las células de la microglía, con una  inflamación que aumenta con el progreso de la enfermedad. 

AVANCES EN EL CONOCIMIENTO

Ha sido grande el esfuerzo de muchos investigadores en las épocas recientes para conocer a fondo los trastornos morfológicos y funcionales de la E.A. y sobre todo en sus etapas precoces, en un intento de tener una base sobre la que desarrollar tratamientos.  Estos aspectos objetos de estudio se han indagado a diversas edades, en sujetos normales y enfermos de EA, y muy especialmente en quienes padecen deterioro cognitivo leve (DCL). Estos últimos son aquéllos que tienen solamente la disminución de la memoria antes nombrada; y el interés radica en saber cuáles de ellos van a progresar hacia la demencia. Junto a este objeto de investigación, el diagnóstico precoz, se encuentra el conocimiento de factores de riesgo que facilitan la clínica de la EA.

Otros objetivos de las investigaciones son la búsqueda de fármacos o procedimientos terapéuticos de otro tipo que puedan combatir las consecuencias de las lesiones neuropatológicas o la progresión de ellas mismas. Ambos tipos de investigación, el diagnóstico precoz y el intento de evitar la progresión en número y extensión de las lesiones, se complementan.

Respecto a las las pruebas para el diagnóstico precoz de EA recordar que las hay clínicas e instrumentales.

  • Clínicas: son aquellas que miden la memoria episódica verbal. Para ello hay diversos test, como el TAVEC, el CVLT y el test de las 15 palabras de Rey. Las siglas de los dos primeros son, respectivamente: “Test Aprendizaje Verbal España-Complutense” y “California Verbal Learning Test”. Todos ellos miden el recuerdo libre inmediato y ayudan a identificar la aparición de depósito de proteína tau, incluso diez años antes de presentarse un DCL. Por descontado detectan la aparición de DCL y el cambio de éste a demencia.
  • Instrumentales: son las diversas modalidades de resonancia magnética (RM) y las de tomografía por emisión de positrones (PET).

Con la RM habitual se puede medir el volumen del hipocampo, zona cerebral más afectada en la EA, y también sirve para ver si se trata de una demencia-síndrome por lesiones vasculares o de otra naturaleza. Mediante la RM funcional se puede demostrar los trastornos de conexión con las llamadas “default mode network” o “redes por defecto”; esta técnica de RM funcional es un biomarcador muy válido para detectar casos de EA en fase preclínica.

Mediante la PET se pueden estudiar diferentes aspectos, según el isótopo-marcador que se utilice; con el habitual, FDG (18 Fluor-Deoxi-Glucosa), se valora el consumo de glucosa de las distintas zonas cerebrales y por tanto se conoce cómo es el metabolismo de las mismas; con el ligando (11C)-(R)-PK 11195, se detecta el grado de activación o inflamación de la microglía; con el marcador Pittsburg-compuesto B se detectan los depósitos de material amiloide; y también existen marcadores para valorar la presencia de la proteína tau que tiende a agregarse a los ovillos neurofibrilares.

Los estudios de PET para inflamación son útiles sobre todo para conocer el avance de la enfermedad. La PET también es un buen marcador para detectar la progresión y distribución del depósito de la proteína tau; la valoración de la proteína tau se basa sobre todo en la extensión de su distribución, desde las zonas más mediales del hipocampo a las más laterales. A diferencia de esto, el valor principal de los depósitos de amiloide está en su cuantía, no en la extensión de su disposición.

En la práctica clínica actual, como hemos dicho, el principal y más asequible de los métodos para detectar  una sospecha de DCL  o detectar una futura EA, es el test que mide el recuerdo libre inmediato.

Como método instrumental, la RM funcional de conexión de redes por defecto es muy sensible para detectar la EA preclínica. La técnica de elección como biomarcador del paso de DCL a EA es la RM habitual, mediante la volumetría del hipocampo; si la volumetría es normal y no hay alteración en los test cognitivos, el 95% de los pacientes no tiene demencia a los 3 años; si la volumetría del hipocampo está alterada, procede practicar una PET-amiloide o Pittsburg B.

Para valorar la progresión podría ser útil la PET de marcadores de inflamación de la microglía, así como la de marcadores de tau, ya que esta proteína se deposita en el hipocampo antes que la amiloide. Pero los aspectos de la inflamación y de la agregación de la proteína amiloide y tau a los ovillos neurofibrilares se están investigando y no hay todavía resultados definitivos al respecto.

INFLAMACIÓN DE LA MICROGLÍA

Las células propiamente nerviosas del encéfalo son las neuronas y las células gliales. Las primeras son las que configuran redes mediante conexiones; su funcionamiento es muy simple, ya que se trata de un sistema celular de código binario on-off; su impulso, que puede ser excitatorio o inhibitorio sobre la célula siguiente, se hace a través de una sustancia que se llama neurotransmisor, y que, en líneas generales, actúa de preferencia en circuitos o redes de una determinada función; por ejemplo, el neurotransmisor acetil-colina se encuentra en las redes más vinculadas con la memoria, la dopamina en el control de los movimientos, la serotonina en los aspectos emocionales, etc… Las neuronas no tienen casi reservas energéticas y precisan para su trabajo de un constante y suficiente flujo sanguíneo, que aporte oxígeno y glucosa.

Las células gliales son de varios tipos y función. Las de la astroglía se llaman astrocitos y su misión concierne sobre todo a tareas de sostén y de nutrición. Las de la oligodendroglía, llamadas oligodendrocitos, son las que mantienen la capa de mielina de las fibras nerviosas, gracias a la cual y a ciertas características de forma, la descarga neuronal circula hacia la célula receptora de forma eficaz y rápida. Finalmente, se encuentran las células de la microglía, que representan para el cerebro el sistema inmunitario y de defensa frente a destrucción de cuerpos celulares u otros detritos; la activación de la microglía crea una inflamación limpiadora, con linfocitos, fagocitos, etc, a los que los estudiosos suelen aplicar en su argot el término “scavengers” o barrenderos.

En los últimos años existe mucho interés por conocer la función de la microglía, ya que su reacción inflamatoria puede ser protectora, pero también agresiva, especialmente en el envejecimiento cerebral normal. Conocemos sugerencias de investigadores, no confirmadas por ensayos, de otro modo imposibles, que vienen a decir de forma simplista lo siguiente: con el envejecimiento normal, desde la edad media de la vida, se van perdiendo neuronas, y es bien conocida la diferencia en volumen y peso del cerebro entre un adolescente o joven y una persona normal simplemente sexagenaria. Los detritus que se producen por la ruptura de neuronas son “barridos” por una inflamación fisiológica de la microglía; esta inflamación ¿destruye más neuronas que el propio envejecimiento? En el final del siglo XX fue una conmemoración muy extendida el centenario de la aparición de aspirina, y en algunas conferencias se mencionó lo siguiente: durante las últimas décadas del siglo pasado fue muy frecuente el uso cotidiano de ácido acetil salicílico, porque, según sus usuarios, con la mayor “fluidez de la sangre” se prevenían la enfermedad coronaria y el infarto de miocardio. Pues bien, en una extensa encuesta hecha en USA en las personas que hoy se llaman de la tercera edad, hubo una clara relación entre tener menos proporción de demencia y haber usado del citado anti-inflamatorio con intención antiagregante. La aspirina ¿había actuado sobre la mencionada inflamación o simplemente había reducido los factores de riesgo vascular y de ello se había beneficiado el proceso de envejecimiento? Algunos investigadores americanos quisieron hacer ensayos sobre el uso de AINE para la prevención del deterioro cognitivo fisiológico por envejecimiento o patológico hacia la demencia; pero no fueron autorizados.

La neuroinflamación crónica, mediada sobre todo por la microglía, es un factor esencial en el envejecimiento y en la neurodegeneración. En junio de 2017, Raj y cols. han publicado los resultados de una investigación sobre la inflamación de la microglía en ancianos sanos, enfermos de Alzheimer y modelos de ratas viejas; en estos animales encontraron un patrón genético relacionado con inflamación, fagocitosis y homeostasis lipídica. En los seres humanos, los primeros signos de inflamación se encuentran en la edad media, y las proteínas microgliales asociadas con fagocitosis (CD68) o con presentación antigénica (HLA-DR) se incrementan de forma progresiva con la edad, si bien los primeros aumentos se detectan en una edad media de 53,2 +/- 2 años. Como ya se ha dicho en un apartado previo, la inflamación se detecta con RM y un marcador especial. Mediante esta técnica se demuestra postmortem que la actividad microglial es más intensa en los casos de EA de comienzo precoz.

En otra investigación, publicada en Brain en 2016, y llevada a cabo por Hamelin y cols., se estudiaron 96 sujetos, de los cuales 32 eran controles y el resto padecía EA, 38 en fase incipiente y 26 con demencia. Después de distintas valoraciones, los autores creen que la activación microglíal puede tener un papel protector de la progresión clínica en los estadios precoces.

En la misma revista, en 2015, Fanz y cols. describieron un estudio  de 8 pacientes con EA (66 +/- 4,8 años) y de 14 controles; en este trabajo se emplearon PET con ligandos de inflamación microglial, marcadores de amiloide y metabolismo de glucosa. Encontraron una asociación casi general entre inflamación, amiloidosis e hipometabolismo, si bien el nivel de inflamación podía ser independiente del volumen de amiloidosis, sobre todo en las fases tardías de EA.

Resulta por tanto evidente que la inflamación microglial juega un papel esencial en los procesos de envejecimiento normal y patológico, en el sentido de deterioro cognitivo; no obstante, todavía no están claros todos los aspectos, ya que puede representar un  factor de protección en algunas etapas, puede tener un componente agresivo en la progresión del envejecimiento, y es posible que existan factores genéticos aún no conocidos. 

CONECTIVIDAD CON LAS REDES

En abril de 2017 se publicó un trabajo de Klaassens y cols. en Frontiers in Aging Neuroscience. Se investigó la conectividad cerebral, mediante RM funcional, en 12 adultos jóvenes (22,8 +/- 2,8 años), 12 adultos seniles (73,1 +/- 5,2 años) y 12 pacientes con EA. Se les realizaron 6 RM a cada grupo.

Lo más destacado fue que los ancianos normales tenían reducciones difusas de conectividad, mientras que los pacientes con EA tenían las reducciones sólo entre las redes por defecto y el precuneus, es decir con la porción cerebral más relacionada con la memoria inmediata.

En otra reciente publicación (junio de 2017), Onoda y cols. admiten que se puede distinguir el DCL de la EA con el 81.9% de acierto, pero que la distinción de aquéllos con los ancianos sanos sólo alcanza un 43,1% de seguridad. Por el contrario, un índice de conectividad funcional de la parte medial del lóbulo temporal, basado en la frecuencia de distribución, ofrece una seguridad entre el 76,5 y el 80,3% para identificar a los pacientes con EA. De ahí que concluyan admitiendo que podría ser un buen biomarcador para EA la frecuencia de conectividad basada en la distribución del índice de conectividad.    

Estudio sobre los ovillos neurofibrilares en la EA

Por otra parte, el pasado mes de julio Park y cols, de Seul, han publicado un trabajo asobre ovillos neurofibrilares en la EA en “Sci Signal”. Es conocido que los ovillos neurofibrilares se aglutinan con una variedad insoluble de proteína beta amiloide; pero, recientemente estos investigadores han visto que la forma soluble de la beta amiloide (sAB) también contribuye al deterioro al impedir que las células nerviosas formen sinapsis. Este fenómeno se produce porque la sAB interfiere en el proceso de sinapsis, actuando sobre un inhibidor de la CaMKkinasa que es la enzima que activa la proteína CaMKIV.

Según el citado trabajo sería una posibilidad terapéutica poder actuar sobre la activación mencionada para suprimir efectos patológicos de la beta amiloide en los pacientes. 

Finalmente y sobre los aspectos terapéuticos de la EA, destacar que son los siguientes:

  • Factores pronósticos: la falta de antecedentes familiares de la enfermedad y el nivel cultural alto, son datos favorables.
  • Factores protectores: desde la edad media de la vida: 1) Cuidarse de no introducir factores de riesgo vascular, o si son inevitables (hipertensión arterial esencial, diabetes mellitus tipo 2, etc.), tratarlos correctamente y controlarlos. 2) Hacer deporte proporcionado a sus condiciones físicas. 3) Mantener una actividad intelectual adecuada. 4) Queda por mencionar la posibilidad no probada de retrasar la demencia con el uso de ciertos anti-inflamatorios; pero, hoy por hoy, no es ortodoxo su empleo.
  • Diagnóstico precoz: detectar las fases precoces y el DCL, y ser tratado por un neurólogo. En estas etapas, los únicos fármacos de discreta eficacia son los siguientes: a) Inhibidores de la enzima acetil-colinesterasa, y por ello capaces de favorecer los niveles del neurotransmisor acetil-colina, que es más vinculado con los circuitos de la memoria en el cerebro. b) Algunos otros colinérgicos, como galantamina y rivastigmina. c) El fármaco memantina, que es un antagonista de los receptores de N-metil-D-aspartato. Todos ellos suelen ser bien tolerados y probablemente inducen ligera mejoría en estas etapas iniciales; pero, ni la eficacia es intensa ni probablemente retrasa la evolución de la enfermedad.
  • Fase de demencia: los fármacos mencionados antes no tienen eficacia. Están en estudio la búsqueda de métodos, farmacológicos o no, que actúen corrigiendo los trastornos que están describiendo las investigaciones antes referidas.

En este sentido, los ensayos clínicos, BACE y vacunas contra la proteína amiloide han fracasado; se ha logrado reducir las placas de amiloide en el cerebro, pero no se ha conseguido mejoría cognitiva. Con los ensayos clínicos de vacunas en humanos hubo, ya hace años, complicaciones graves del tipo de encefalitis.

Algunas de las investigaciones mencionadas tratan de encontrar utilidad terapéutica, especialmente sobre los depósitos de proteína tau, sobre la inflamación de la microglía y sobre la potenciación del efecto pernicioso de los ovillos neurofibrilares sobre la formación de sinapsis neuronales.

 

BIBLIOGRAFÍA

Longitudinal influence of microglial activation and amyloid on neuronal function in Alzheimer’s disease: Fan Z. et als. Brain, 2015 Dec. 138 (Pt 12): 3685-98.

Early and protective microglial activation in Alzheimer’s disease: a prospective study using 18F-DPA-714 PET imaging: Hamelin L et als. Brain.2016 Apr. 139 (Pt 4) 1252-64.

Diminished Posterior Precuneus Connectivity with the Defaut Mode Network Differenciates Normal Aging from Alzheimer’s Disease: Bernadet L. Klaassens et als. Frontiers in Aging Neuroscience, 2017 April, vol 9, article 97.

Increased White Matter Inflammation in Aging-and Alzheimer’s Disease Brain: Divya Raj et als. Frontiers in Molecular Neuroscience, 2017 June, vol 10, article 206.

Can a resting-state functional connectivity index identify patients with Alzheimer’s disease and mild cognitive impairment across multiple sites? Onoda K. et als. Brian Connect. 2017, Jun 30, dol: 10, 1089/brain.2017.0507.

Recent publications from the Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative: Reviewing progress toward improved AD clinical trials. Weiner M.W. et als. Alzheimer’s and Dementia, 13, 2017.

Untangling How Amyloid Causes Problems for Neurons in Alzheimer’s Disease: Park D. et als. Sci Signal 2017 Jul; 10 (487).

Agradecimientos: se hace constar la colaboración prestada por la Dra. Sánchez Alonso, neuróloga del H.U. Puerta de Hierro de Madrid (Majadahonda) y experta en demencia.

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