Evolución, genómica y cáncer

Un grupo de investigadores de la Universidad de Nevada, en Reno, acabamos de publicar un estudio en a�?Genome Biology & Evolutiona�?, en el que analizamos los genomas de miles de especies para determinar cuA?les presentan el gen CMAH (y por lo tanto pueden sintetizar el Neu5Gc) y cuA?les no. Utilizamos herramientas bioinformA?ticas, y mucho trabajo a�?detectivescoa�?, para encontrar y reconstruir el gen en cada una de los genomas disponibles. Esto nos permitiA? obtener una lista de quA� especies tenA�an el gen y quA� especies no, lista que ademA?s pusimos en el contexto del A?rbol evolutivo de los animales. El gen CMAH codifica un enzima, la CMP-Neu5Ac hidroxilasa (CMAH), que a su vez es responsable de convertir el A?cido N-acetilneuramA�nico (Neu5Ac) en A?cido N-glicolilneuramA�nico (Neu5Gc). Tanto el Neu5Ac como el Neu5Gc son A?cidos siA?licos, que son unos azA?cares que se encuentran en la superficie de las cA�lulas y que participan en procesos de seA�alizaciA?n intercelular (por ejemplo, ayudan a que las cA�lulas puedan reconocer a las otras cA�lulas del mismo organismo y diferenciarlas de cA�lulas extraA�as, por ejemplo de bacterias). El Neu5Ac es inofensivo para el ser humano, pero el Neu5Gc puede tener efectos adversos, como se describe a continuaciA?n.

El ser humano tiene el gen CMAH inactivado, a diferencia de otros animales cercanos al ser humano (por ejemplo, el chimpancA� y el gorila, nuestros parientes mA?s cercanos en la evoluciA?n, sA� que tienen un gen CMAH funcional). Esto es asA� porque el gen CMAH se inactivA? hace unos 2 o 2.5 millones humanos en un ancestro de los humanos actuales. La inactivaciA?n tuvo lugar porque la inserciA?n de un elemento Alu (un elemento transponible, es decir un trozo de ADN que va copiA?ndose en diferentes puntos del genoma) borrA? un trozo del gen CMAH; el resultado es lo que llamamos un pseudogen, es decir una reliquia no funcional de lo que antaA�o fuera un gen funcional.

a�?El gen CMAH codifica un enzima que, a su vez, es responsable de convertir el A?cido N-acetilneuramA�nico en A?cido N-glicolilneuramA�nico. Los dos son A?cidos siA?licos; esto es, azA?cares que se encuentran en la superficie de las cA�lulas y que participan en procesos de seA�alizaciA?n intercelulara�?

Al no tener un gen CMAH funcional, el ser humano no puede sintetizar el enzima CMAH ni el azA?car Neu5Gc. Se ha propuesto que la pA�rdida de este azA?car supuso una ventaja evolutiva paraa nuestros ancestros humanos, ya que les permitiA? librarse de ciertos microbios patA?genos que necesitan unirse al Neu5Gc para causar infecciones. Por ejemplo, existe un tipo de malaria, la producida por el protozoo Plasmodium reichenowi, que afecta a los chimpancA�s y gorilas, pero no al ser humano.

A pesar de que las cA�lulas humanas no pueden sintetizar el Neu5Gc, los tejidos humanos suelen contener trazas de este azA?car, que probablemente provengan de la dieta. Y es que los alimentos derivados de los animales que sA� presentan el gen CMAH contienen Neu5Gc. Un ejemplo son las carnes rojas: la vaca, el cerdo, y el cordero, entre otras muchas especies, presentan un gen CMAH funcional, y por lo tanto las carnes rojas contienen el azA?car Neu5Gc.

Cuando el ser humano consume alimentos que contienen Neu5Gc, A�ste es reconocido como una substancia extraA�a (lo que denominamos un xenoantA�geno). Esto puede producir una respuesta inmune, que puede producir inflamaciA?n. Se cree que esta inflamaciA?n, a su vez, puede producir cA?ncer, o facilitar que el cA?ncer progrese.

En un experimento realizado por el profesor Ajit Varki y sus colaboradores (Universidad de California en San Diego), se utilizaron ratones modificados genA�ticamente, a los que se les habA�a inactivado el gen CMAH para que fuesen similares a los seres humanos. Se les suministraron anticuerpos anti-Neu5Gc, tambiA�n para que se pareciesen a los humanos. A algunos de estos ratones se les alimentA? con una dieta rica en Neu5Gc, y a otros no. Los que fueron alimentados con Neu5Gc tuvieron una incidencia de cA?ncer superior, lo que indica que este azA?car es canceroso para los mamA�feros que, como el ser humano, no producen Neu5Gc.

Por otro lado, hay mA?ltiples evidencias de que el consumo de carnes rojas produce cA?ncer. La OrganizaciA?n Mundial de la Salud alerta de estos efectos, y recomienda moderar el consumo de carne roja.

Dados sus efectos adversos, es muy importante conocer quA� alimentos presentan el azA?car Neu5Gc, y en quA� concentraciones. Estas mediciones se han realizado en algunos de los alimentos mA?s comunes en la dieta de los estadounidenses, encontrA?ndose por ejemplo que el Neu5Gc se encuentra predominantemente en las carnes rojas (especialmente en la de vaca), y en menor medida en los productos lA?cteos. Sin embargo este azA?car no se encuentra en el pollo ni el pavo, ni en los mariscos, ni en las frutas y verduras.

El pescado tampoco presenta cantidades detectables de Neu5Gc, si bien el caviar tanto de salmA?n como el denominado a�?whitefisha�? sA� que presentan concentraciones muy altas, incluso muy por encima de las de la carne roja. Esto seguramente se deba a que el gen CMAH se expresa especA�ficamente en el caviar, o en los tejidos responsables de generar este caviar.

En el estudio que hemos realizado un equipo de investigadores de la Universidad de Nevada, en Reno, analizamos como se dice al inicio del artA�culo os genomas de miles de especies para determinar cuA?les presentan el gen CMAH (y por lo tanto pueden sintetizar el Neu5Gc) y cuA?les no. Utilizamos herramientas bioinformA?ticas, y mucho trabajo a�?detectivescoa�?, para encontrar y reconstruir el gen en cada una de los genomas disponibles. Esto nos permitiA? obtener una lista de quA� especies tenA�an el gen y quA� especies no, lista que ademA?s pusimos en el contexto del A?rbol evolutivo de los animales.

SA?lo encontramos el gen en unas pocas bacterias, en un par de algas unicelulares, y en muchos (pero no todos) los animales del grupo de los deuterA?stomos, un grupo de animales que incluye a los vertebrados (grupo en el que se incluye el ser humano), los tunicados (un grupo de animales marinos), los cefalocordados (anfioxos), los equinodermos (entre los que se encuentran las estrellas y los erizos de mar), y los hemicordados. Todo apunta a que un ancestro de los deuterA?stomos adquiriA? el gen, y que este fue heredado por la mayorA�a de los descendientes de este animal. Sin embargo, a lo largo de la evoluciA?n de los deuterA?stomos, en algunos linajes evolutivos (es decir, en algunos grupos de estos animales) el gen se ha perdido. Entre las especies de deuterA?stomos en las que no hemos encontrado el gen CMAH se cuentan:

• Los tunicados.
• Varios grupos de peces, entre ellos el arenque y el bacalao.
• El ajolote (un anfibio).
• Dos grupos de reptiles.
• Todas las aves (que evolutivamente hablando, son un grupo de reptiles).
• Dentro de los mamA�feros, el gen no se encuentra en los monos del nuevo mundo, el erizo comA?n, las focas y morsas, el hurA?n, dos grupos de murciA�lagos, el cachalote, una especie de ciervo, y el ornitorrinco.

En algunas de estas especies, la ausencia del gen CMAH ya se conocA�a o se sospechaba (por ejemplo, en los monos del nuevo mundo, el hurA?n, el pollo y el ornitorrinco), pero en la mayorA�a de los casos, la ausencia del gen CMAH no se conocA�a.

AdemA?s de ser interesante desde el punto de vista evolutivo, se espera que esta lista tenga aplicaciones prA?cticas. En particular, algunas de estas especies sin el gen CMAH pueden ser interesantes desde el punto de vista de la alimentaciA?n, los xenotransplantes, y ciertas investigaciones (en los casos en los que los cientA�ficos necesiten experimentar con especies cuyos A?cidos siA?licos sean parecidos a los del ser humano). TambiA�n conviene monitorizar las poblaciones de estas especies, pues pueden contener patA?genos que se unen al Neu5Ac (y no al Neu5Gc), y que por lo tanto pueden ser especialmente transmisibles al ser humano.