FA�sica y genA�tica frente al cA?ncer

En un esfuerzo de investigaciA?n que combinA? la genA�tica, la fA�sica y la teorA�a de la informaciA?n, un equipo de las escuelas de Medicina e IngenierA�a de la Universidad Johns Hopkins, en Baltimore, Estados Unidos, ha aumentado significativamente la evidencia de que grandes regiones del genoma humano han incorporado la variabilidad en modificaciones reversibles epigenA�ticas hechas a su ADN. En un informe sobre la investigaciA?n publicado en ‘Nature Genetics’, el equipo de cientA�ficos subraya que los hallazgos tambiA�n sugieren que esta variabilidad epigenA�tica es un factor importante en la capacidad de las cA�lulas cancerosas de proliferar, adaptarse y metastatizar.

«Estos resultados sugieren que la biologA�a no es tan determinista como muchos cientA�ficos piensan –dice uno de los autores, Andrew Feinberg, profesor de Medicina, OncologA�a y BiologA�a Molecular y GenA�tica en la Escuela de Medicina de la Universidad Johns Hopkins y director del Centro de EpigenA�tica en el Instituto de Ciencias BiomA�dicas BA?sicas–. Si es asA�, podrA�an tener implicaciones importantes en cA?mo tratamos el cA?ncer y otras enfermedades relacionadas con el envejecimiento».

Las modificaciones epigenA�ticas, que se producen a lo largo del genoma mediante la uniA?n quA�mica de molA�culas de metilo, o etiquetas, al ADN, son cambios reversibles que alteran quA� genes se activan o desactivan en una cA�lula dada sin alterar realmente la secuencia de ADN de la cA�lula. Estos cambios permiten a un organismo complejo, como un humano, tener una amplia gama de diferentes tejidos que todavA�a tienen exactamente la misma plantilla genA�tica.

Sin embargo, en algunos estudios con ratones de laboratorio, Feinberg habA�a observado que estas etiquetas epigenA�ticas variaban considerablemente entre los ratones incluso cuando se comparaba el mismo tipo de tejido en animales que habA�an estado viviendo en las mismas condiciones. «No fueron diferencias menores y estuvieron involucrados algunos genes muy importantes», dice Feinberg.

Feinberg, que es tambiA�n profesor de IngenierA�a y Salud PA?blica en la Universidad Johns Hopkins, sospechaba que esta variaciA?n podrA�a ser una caracterA�stica adaptativa por la cual la aleatoriedad epigenA�tica incorporada darA�a a algunas cA�lulas una ventaja en entornos que cambian rA?pidamente.

Para averiguar si esto era asA�, se asociA? con John Goutsias, profesor de IngenierA�a ElA�ctrica e InformA?tica en la Escuela Whiting de IngenierA�a de Johns Hopkins, para encontrar una manera de medir este tipo controlado de aleatoriedad, cientA�ficamente denominado ‘Estocasticidad epigenA�tica’, utilizando el concepto teA?rico-informativo de la entropA�a de Shannon. Utilizando un modelo matemA?tico conocido como el modelo de Ising, inventado para describir las transiciones de fase en la fA�sica estadA�stica, como la forma en que una sustancia cambia de lA�quido a gas, los investigadores de Johns Hopkins calcularon la distribuciA?n de probabilidad de metilaciA?n a lo largo del genoma en varios tipos de cA�lulas humanas, incluyendo cA�lulas normales y cancerosas de colon, pulmA?n e hA�gado, asA� como cerebro, piel, sangre y cA�lulas madre embrionarias.

Como explica Goutsias, esta distribuciA?n refleja la posibilidad de que una regiA?n particular de un genoma sea metilada en una poblaciA?n de cA�lulas similares. En A?reas de baja aleatoriedad, esta probabilidad serA�a principalmente 0 o 100 por ciento, pero en A?reas de alta aleatoriedad, los nA?meros serA�an 50-50 aproximadamente.

El anA?lisis revelA? que el genoma humano estA? organizado en grandes piezas de estocA?stica epigenA�tica baja o alta, y que estas regiones corresponden a A?reas de cromosomas que son estructuralmente diferentes en el nA?cleo celular. Feinberg piensa que una funciA?n principal del nA?cleo de una cA�lula podrA�a ser la particiA?n del genoma para asegurarse de que las regiones de baja o alta estocasticidad estA?n bien definidas.

El otro hallazgo significativo del estudio, segA?n Garrett Jenkinson, cientA�fico asistente de investigaciA?n en la Escuela Whiting de IngenierA�a en Johns Hopkins, que llevA? a cabo gran parte de los anA?lisis, fue que esta variabilidad se vuelve loca en las cA�lulas cancerosas, que pueden mostrar importantes diferencias regionales en la estocasticidad de la metilaciA?n en comparaciA?n con las cA�lulas normales. Basadas en la idea evolutiva de que la estocA?stica epigenA�tica dirigida puede mejorar la adaptaciA?n, estas observaciones podrA�an explicar cA?mo las cA�lulas cancerosas son buenas evadiendo los tratamientos de quimioterapia y extendiA�ndose de una parte del cuerpo a otra, agrega.

«Los investigadores han entendido la importancia de la epigenA�tica en el crecimiento del cA?ncer, pero el enfoque ha estado tratando de revertir cambios epigenA�ticos a genes especA�ficos –dice Feinberg–. Necesitamos reajustar y pensar mA?s ampliamente sobre el proceso epigenA�tico como un todo». La bA?squeda de formas de revertir los cambios anormales en la variabilidad para hacer que las cA�lulas cancerosas sean controladas epigenA�ticamente deberA�a ser un objetivo para la terapia, propone.

«Necesitamos reajustar y pensar mA?s ampliamente sobre el proceso epigenA�tico como un todo»

A principios de este aA�o, Feinberg dirigiA? un estudio que considerA? esta visiA?n de la epigenA�tica en las cA�lulas de cA?ncer pancreA?tico metastA?sico. Usando un medicamento experimental llamado 6-aminonicotinamida, su equipo invirtiA? los cambios epigenA�ticos a gran escala que permitieron a las cA�lulas tumorales en ratones metastatizar y retardar el crecimiento de otros tumores