Inmunoterapia, nueva estrategia frente al CA?ncer

Resulta asombroso comprobar la enorme expansiA?n que han alcanzado los fA?rmacos biolA?gicos en unos pocos aA�os, asA� como la hegemonA�a que han adquirido dentro del arsenal terapA�utico, viniendo a demostrar lo mucho que nos sigue ofreciendo la Naturaleza. Este hecho da pie para la reflexiA?n si consideramos las fluctuaciones y vaivenes que se han producido en el campo del medicamento a lo largo de su existencia.Porque, A?quiA�n nos iba a decir no hace muchos aA�os que las dianas terapA�uticas actuales y sus ligandos iban a ser investigados y aplicados como medicamentos complejos en los seres vivos? En efecto, a lo largo de la historia, el hombre ha luchado para combatir la enfermedad utilizando las plantas medicinales o fragmentos de animales para tratar sus males. Con este fin A�empleaba las plantas enteras, o bien sus A?rganos, raA�ces, cortezas, frutos, etc., de modo que los vegetales fueron utilizA?ndose cada vez en mayor medida que los de procedencia animal. AsA� fue pasando el tiempo, de tal forma que hasta finales del siglo XIX podemos decir que todos los remedios curativos procedA�an de laA� naturaleza.

a�?Los fA?rmacos biotecnolA?gicos constituyen en estos momentos la punta de lanza en la innovaciA?n de la terapA�utica farmacolA?gicaa�?

a�?La estrategia antitumoral consiste en bloquear las seA�ales inhibitorias sobre el sistema inmune producidas por el tumora�?

Con el desarrollo de la QuA�mica OrgA?nica y del AnA?lisis QuA�mico se fueron aislando a partir de las drogas vegetales conocidas hasta entonces las sustancias quA�micas responsables de su actividad, naciendo asA� el concepto de principio activo. De esta forma se atribuye el efecto beneficioso de las plantas a la presencia de unos compuestos quA�micos determinados, responsables de su acciA?n. Pronto se empiezan a aislar los primeros alcaloides a partir de las plantas: morfina, emetina, estricnina, quinina, etc. Este hecho proporcionA? la oportunidad de examinar sus efectos fisiolA?gicos utilizando cantidades exactamente medidas de principio activo. AsA�, con el desarrollo de la FisiologA�a, se empiezan a realizar los primeros ensayos biolA?gicos con los medicamentos y se comienza a estudiar el modo de acciA?n de los fA?rmacos, es decir, no sA?lo a�?quA� hacena�?, sino tambiA�n a�?cA?mo lo hacena�?, estableciA�ndose una relaciA?n importante entre la estructura quA�mica del fA?rmaco y su acciA?n en el organismo. A partir de ese momento comienzan a aparecer los medicamentos sintA�ticos, o medicamentos quA�micos y la industria farmacA�utica se lanza entonces a una importante actividad de investigaciA?n en busca de nuevos medicamentos, donde se plantean nuevos horizontes: imitar yt modificar por sA�ntesis lo que la Naturaleza proporciona. El enorme atractivo de la quA�mica de sA�ntesis hizo que se postergaran los productos naturales. Comienza la era de la QuA�mica FarmacA�utica y se plantea el concepto de receptor.

Actualmente, como bien sabemos, nos encontramos ante una nueva generaciA?n de medicamentos, los medicamentos de origen biotecnolA?gico.

Manipular mecanismos moleculares

No descubrimos nada nuevo si afirmamos que la BiotecnologA�a moderna nos permite manipular los mecanismos moleculares y dirigir los diferentes procesos con una gran especificidad.

Los fA?rmacos biotecnolA?gicos constituyen en estos momentos la punta de lanza en la innovaciA?n de la terapA�utica farmacolA?gica y, aunque pueden ser de naturaleza quA�mica muy diversa, hoy en dA�a la mayor parte de estos productos lo constituyen las proteA�nas o, en general, molA�culas con un importante componente peptA�dico.

Los posibles mecanismos de actuaciA?n de los medicamentos biolA?gicos son teA?ricamente infinitos. Podemos mencionar, entre otros, los sustitutivos de sustancias existentes en el organismo (insulina, hormona de crecimiento), los que bloquean o estimulan receptores o procesos biolA?gicos especA�ficos, los generadores de una respuesta inmunolA?gica frente a agentes externos (vacunas), factores de crecimiento hematopoyA�tico, etc.

Los grandes avances en inmunologA�a han logrado imitar el funcionamiento y diseA�ar mA�todos para la obtenciA?n de anticuerpos monoclonales (AcMo) y una nueva generaciA?n de vacunas. Por su parte, el desarrollo de la BiologA�a Molecular ha permitido la obtenciA?n de proteA�nas de interA�s terapA�utico. La tecnologA�a de ADN recombinante ha hecho realidad lo que no era posible con la quA�mica farmacA�utica de sA�ntesis.

La introducciA?n en terapA�utica de los productos biotecnolA?gicos ha revolucionado muchos tratamientos. AsA� por ejemplo, en la diabetes tipo 1, el paciente se evitA? la posible antigenicidad de las antiguas insulinas de origen porcino. AdemA?s, las tA�cnicas de obtenciA?n han permitido variantes de la insulina con las que se logra la mejor adaptaciA?n a cada paciente. TambiA�n la obtenciA?n de factores de coagulaciA?n mediante biotecnologA�a supuso una garantA�a de ausencia de contagios con hemoderivados, como ocurriA? hace aA�os con el sida, la hepatitis C, etc.

En definitiva, los medicamentos biotecnolA?gicos constituyen un campo terapA�utico que, siguiendo los hallazgos fisiopatolA?gicos, genera fundadas esperanzas para grupos de pacientes que hasta ahora carecA�an de medicamentos eficaces.

Las nuevas generaciones de fA?rmacos biolA?gicos son molA�culas de anticuerpos de origen recombinante que han revolucionado el tratamiento de multitud de enfermedades. Estos tratamientos estA?n basados en la observaciA?n de la correlaciA?n que existe entre una de estas patologA�as y la sobreexpresiA?n de algA?n mediador celular, algA?n factor epidA�rmico, etc. EmpA�ricamente se trata de encontrar un anticuerpo monoclonal que actA?e frente al producto sobreexpresado; en algunos casos, la respuesta es positiva y asA� comienza el largo proceso de obtenciA?n del posible medicamento.

Ahora bien, A?cuA?l es la causa de que el mediador celular o el factor diana se sobreexprese? Sin entrar en estas consideraciones, lo que podemos afirmar es que este tipo de tratamiento interrumpe una cascada bioquA�mica de eventos patolA?gicos, pero estos AcMo, A?actA?an solamente sobre esa diana? A?Acaso no pueden interceptar vA�as de seA�alizaciA?n aA?n desconocidas? Estos medicamentos no poseen un modo de actuaciA?n comA?n para todos, sino que, por el contrario, poseen mecanismos de acciA?n teA?ricamente infinitos.

AcMo y cA?ncer

Los anticuerpos monoclonales (AcMo) se han establecido en el momento actual como el principal grupo de medicamentos biotecnolA?gicos. Su desarrollo ha marcado un antes y un despuA�s en el campo del diagnA?stico y de la investigaciA?n biomA�dica y su evoluciA?n ha sido tan vertiginosa que, con el objetivo de obtener molA�culas terapA�uticas mA?s eficaces y tolerables, se han originado procedimientos que permiten obtener AcMo totalmente humanos.

Diferentes AcMo comparten lasA� mismas propiedades; por ejemplo, el hecho de ser citotA?xicos para su diana o la capacidad para neutralizar una citoquina, pero difieren en otros aspectos como su mecanismo de acciA?n. Desde el punto de vista estructural son muy complejos, y pueden tener varios dominios funcionales dentro de una sola molA�cula.

Entre las dianas terapA�uticas reconocidas por los AcMo utilizados actualmente en terapA�utica se encuentran virus, cA�lulas tumorales, citoquinas, factores de crecimiento, asA� como otros anticuerpos.

Las caracterA�sticas de los AcMo hacen de ellos un grupo de agentes terapA�uticos potentes y prometedores. Se trata de estructuras muy versA?tiles, que admiten la adiciA?n de caracterA�sticas que diversifican su funciA?n. AsA�, pueden ser utilizados como sistemas de transporte de molA�culas (conjugados anticuerpo-medicamento) a lugares especA�ficos. Debido a su alta especificidad y a su versatilidad como vehA�culos transportadores de fA?rmacos, toxinas o radioisA?topos, los AcMo ejercen su acciA?n terapA�utica de forma altamente selectiva. Esto supone una gran ventaja, ya que permite dirigir el fA?rmaco especA�ficamente a las cA�lulas daA�adas o molA�culas implicadas en el curso de la enfermedad, y no al resto de cA�lulas y tejidos sanos.

Este hecho, que ha supuesto uno de los mayores avances en la terapia anticancerosa, recuerda a las hipA?tesis de Ehrlich en relaciA?n con sus famosas a�?balas mA?gicasa�?. En efecto, la ansiada especificidad va estando al alcance de la investigaciA?n. En tal sentido, repasaremos sucintamente algunos hallazgos importantes que se han traducido en la obtenciA?n de recientes medicamentos.

El tratamiento actual del cA?ncer aA?n presenta dos importantes desafA�os a superar, su falta de especificidad y bajos A�ndices terapA�uticos. Los AcMo representan una estrategia terapA�utica atractiva, con potencial capacidad para conseguir revertir ambos inconvenientes. Estas macromolA�culas son diseA�adas para reconocer especA�ficamente dianas moleculares presentes en las cA�lulas tumorales y originar una variedad de respuestas.

El efecto terapA�utico de los AcMo estA? determinado por sus propiedades como elementos efectores de la respuesta inmune y/o por el reconocimiento de dianas especA�ficas. Entre las primeras se incluyen su capacidad para activar cA�lulas del sistema inmune que expresan receptores para la porciA?n Fc de la inmunoglobulina, y su capacidad para desencadenar citotoxicidad dependiente de la activaciA?n del sistema del complemento (CDC) mediada tambiA�n por la regiA?n Fc. La mayorA�a de las cA�lulas del organismo expresan determinadas molA�culas en su membrana, que actA?an como inhibidores de la activaciA?n del complemento, lo que permite escapar del ataque del complemento.

En las cA�lulas tumorales este tipo de molA�culas a veces estA?n sobreexpresadas; sin embargo, con frecuencia, la respuesta inmune antitumoral es insuficiente debido a la falta de expresiA?n en las cA�lulas tumorales de molA�culas co-estimuladoras y a la producciA?n de mediadores inmunosupresores. Como ejemplo, podemos comentar el caso de ipilimumab, un anticuerpo monoclonal autorizado para el tratamiento de melanoma, dirigido frente a la molA�cula CTLA-4 (CD152). Cuando este receptor interacciona con sus ligandos en la superficie de los linfocitos T inhibe la activaciA?n de la cA�lula en respuesta a un antA�geno. Ipilimumab bloquea la uniA?n de la molA�cula CTLA-4 con sus receptores y provoca el efecto contrario, es decir, la estimulaciA?n de las cA�lulas T, lo que se traduce en una respuesta inmune antitumoral que, con frecuencia se acompaA�a de respuestas autoinmunes. Este hallazgo ha puesto en marcha la obtenciA?n de fA?rmacos que estA?n cambiando los criterios terapA�uticos, como veremos mA?s adelante.

La estrategia complementaria consiste en la utilizaciA?n de AcMo que actA?en como agonistas de receptores estimuladores en los linfocitos T, como el CD137.

Por otro lado, la elecciA?n del Ag diana es clave a la hora de desencadenar una respuesta efectiva. La molA�cula CD20 es una diana que proporciona buenos resultados, ya que se expresa abundantemente y no se internaliza tras la uniA?n al AcMo. AdemA?s, los AcMo anti-CD20 tienen un efecto que no depende del sistema inmune, son capaces de eliminar la cA�lula diana poniendo en marcha la maquinaria de apoptosis celular. Rituximab es un AcMo dirigido al antA�geno CD20 de los linfocitos B, que ha demostrado su eficacia terapA�utica en el tratamiento del linfoma no Hodgkin, y alemtuzumab, dirigido al antA�geno CD52, que se encuentra en cA�lulas de leucemia linfocA�tica crA?nica (LLC) de linfocitos B.

Otros AcMo actA?an a travA�s de mecanismos Fc-independientes. Fragmentos de AcMo como el Fab certolizumab, que carecen de porciA?n Fc, o panitumumab, que tiene una regiA?n Fc incapaz de activar el complemento, son capaces de inducir mecanismos de muerte programada (apoptosis), bloquear interacciones ligando-receptor, activar la respuesta inmune e inhibir el proceso angiogA�nico. Probablemente, un solo mecanismo no sea suficiente para explicar la acciA?n terapA�utica de un AcMo; ademA?s, la participaciA?n de diferentes mecanismos puede variar dependiendo de la patologA�a, de su localizaciA?n o del propio paciente.

Algunos AcMo actA?an mediante el bloqueo de interacciones ligando/receptor.A� Ciertos receptores de factores de crecimiento situados en la membrana de las cA�lulas se suelen sobreexpresar en tumores humanos. Los AcMo que bloquean los receptores de factores de crecimiento de la superficie celular impiden la generaciA?n de seA�ales que promueven el crecimiento, pero ademA?s, tambiA�n pueden desencadenar apoptosis y activar el sistema inmunitario para la destrucciA?n de las cA�lulas tumorales.

Cetuximab y panitumumab estA?n dirigidos al receptor del factor de crecimiento epidA�rmico humano (EGFR), un factor proangiogA�nico que se sobreexpresa con frecuencia en cA?ncer colorrectal, y trastuzumab al receptor del factor de crecimiento epidA�rmico humano-2 (HER-2), habitualmente sobreexpresado en cA?ncer de mama y de ovario.

Otra estrategia en el tratamiento del cA?ncer es la inhibiciA?n de la angiogA�nesis. El tratamiento actual del cA?ncer aA?n presenta dos importantes desafA�os a superar, su falta de especificidad y bajos A�ndices terapA�uticos.. Bevacizumab impide la uniA?n del factor de crecimiento a sus receptores en las cA�lulas endoteliales, inhibiendo su proliferaciA?n y la formaciA?n de nuevos vasos. Se aprobA? inicialmente para el tratamiento del cA?ncer colorrectal metastA?sico y se ampliA? la indicaciA?n posteriormente al tratamiento del cA?ncer de pulmA?n metastA?sico. Bevacizumab y cetuximab son exponentes de la primera generaciA?n de agentes terapA�uticos antineoplA?sicos cuya diana no es exclusivamente la cA�lula tumoral, sino la cA�lula endotelial.

TambiA�n se puede inhibir la formaciA?n de vasos produciendo AcMo frente a molA�culas expresadas de forma especA�fica en las cA�lulas endoteliales activadas, que son las que contribuyen al proceso angiogA�nico. Una de estas molA�culas es la integrina I�vI?₃, frente a la que se dirige etaracizumab.

Pero, en muchas ocasiones, los AcMo no son lo suficientemente tA?xicos para destruir las cA�lulas cancerosas, por lo que se han desarrollado, de modo bastante ingenioso, conjugados de AcMo con sustancias altamente tA?xicas, con el fin de dotarlos de mayor potencial terapA�utico. Se han intentado fusionar a una gran variedad de molA�culas incluyendo radioisA?topos, fA?rmacos citotA?xicos, toxinas, enzimas para convertir un profA?rmaco en su forma activa y citoquinas para estimular la respuesta inmune. Se denominan AcMo conjugados o AcMo a�?armadosa�?.

Por ejemplo, mediante la conjugaciA?n de un isA?topo radiactivo con un AcMo que reconoce un anticuerpo antitiroideo (AAT) se intenta hacer llegar de forma selectiva una dosis de radiaciA?n terapA�utica a la cA�lula tumoral. Los isA?topos aprobados para uso clA�nico, ¹³¹I e ⁹⁰Y, emiten partA�culas I? que alcanzan una distancia de varios cuerpos celulares, con lo que se obtiene un efecto citotA?xico sobre las cA�lulas vecinas.

En cuanto a las toxinas elegidas para unirlas a AcMo, destacamos las de origen vegetal o bacteriano, como la ricina, la toxina diftA�rica, la exotoxina A de Pseudomonas o la enterotoxina A de Staphylococcus, conjugadas con AcMo nativos o unidas como proteA�nas de fusiA?n. Cuando el Ac estA? unido a una toxina (o a un agente citotA?xico) resulta imprescindible que sea internalizado y liberado al citoplasma, donde suelen inhibir la sA�ntesis de proteA�nas e inducir apoptosis por daA�o mitocondrial.

Los AcMo unidos a agentes citotA?xicos utilizados en quimioterapiaA� estA?n siendo muy estudiados. El AcMo BR96-doxorrubicina ha demostrado una alta eficacia en modelos tumorales animales, pero los resultados no se reprodujeron en los ensayos clA�nicos. Una alternativa es la conjugaciA?n con calicheamicina, un antibiA?tico antitumoral aislado de un microorganismo que crece en suelos arcillosos-calizos. Estas molA�culas son inactivas cuando se encuentran conjugadas con el Ac y, sA?lo cuando el complejo es internalizado y procesado, la molA�cula citotA?xica es capaz de actuar.

En resumen, diversos AcMo conjugados han sido aprobados por la FDA. Son: gentuzumab, un AcMo humanizado anti-CD33 unido covalentemente a calicheamicina, para el tratamiento de la leucemia mieloide aguda; el alemtuzumab (anti-CD52), para el tratamiento de la leucemia linfocA�tica crA?nica; el ⁹⁰Ya��ibritumomab tiuxetA?n, dirigido al antA�geno CD20 para depositar ⁹⁰Y radiactivo en las cA�lulas de linfoma no Hodgkin de linfocitos B; el ¹³¹I-tositumomab, dirigido al antA�geno CD20 para depositar ¹³¹I radiactivo a las cA�lulas de linfoma no Hodgkin.

Pero, por el momento, destacan dos: brentuximab-vedotin y trastuzumab-emtansina. El primero de ellos es un anticuerpo monoclonal conjugado con vedotina, un potente agente citotA?xico que actA?a interfiriendo con la polimerizaciA?n de la tubulina, impi8diendo la polimerizaciA?n de la tubulina y provocando en A?ltima instancia la muerte celular. Este anticuerpo conjugado estA? indicado en el tratamiento de linfoma de Hodgkin clA?sico y en algunas formas de linfoma no Hodgkin, como el linfoma anaplA?sico de cA�lulas grandes.

Por su parte, trastuzumab emtansina (o trastuzumab-DM1), estA? dirigido a la molA�cula HER-2 para depositar el fA?rmaco citotA?xico DM1 y ha mostrado resultados positivos en el tratamiento de cA?ncer de mama metastA?sico HER-2 positivo.

Cambio de paradigma

Como antes hemos comentado, las cA�lulas tumorales desarrollan mecanismos de evasiA?n a las respuestas del sistema inmune, capaces de permitir su supervivencia y crecimiento. En los A?ltimos aA�os se ha avanzado mucho en la comprensiA?n de estos mecanismos y esto ha permitido el desarrollo de nuevos fA?rmacos que, utilizando la compleja red celular del sistema inmune, se dirigen especA�ficamente y destruyen las cA�lulas cancerosas.

Las A?ltimas investigaciones se han centrado principalmente en el descubrimiento de antA�genos tumorales que podrA�an conferir especificidad a las cA�lulas inmunes para detectar y destruir las cA�lulas cancerosas, asA� como sobre los mecanismos que conducen a mejorar la actividad de las cA�lulas inmunes efectoras.

Las cA�lulas tumorales expresan antA�genos que pueden ser reconocidos eficientemente por el sistema inmune; sin embargo, los tumores generan un microambiente mediante la liberaciA?n de factores solubles y expresiA?n de molA�culas de superficie que inhiben la funciA?n de cA�lulas T. Existen por tanto diferentes vA�as inhibitorias sobreexpresadas en el microambiente tumoral y capaces de aumentar la respuesta citotA?xica de las cA�lulas T contra antA�genos tumorales. Entre ellas se encuentra el receptor inhibitorio PD-1 (programmed death receptor) expresado por el linfocito T ante la presencia continuada de antA�genos, y que le hace inhibir su actividad cuando se une al ligando PDL-1. Este ligando se expresa sobre todo en tejido inflamado, pero la cA�lula tumoral tambiA�n es capaz de expresar PDL-1 y por tanto, de inactivar al linfocito T. El resultado es que el linfocito T no ataca a la cA�lula tumoral y el tumor prolifera sin desatarse una respuesta del sistema inmune.

La estrategia antitumoral consiste por tanto en bloquear las seA�ales inhibitorias sobre el sistema inmune producidas por el tumor. Por lo tanto, el bloqueo del receptor PD-1 representa un importante mecanismo para favorecer la estimulaciA?n de las cA�lulas T y potenciar la respuesta contra las cA�lulas tumorales.

La FDA ha aprobado pembrolizumab para el tratamiento de pacientes con melanoma irresecable o metastA?sico, refractario al tratamiento con ipilimumab, que bloquea el receptor PD-1 del linfocito, evitando asA� la inactivaciA?n de A�ste.

TambiA�n ha sido aprobado por la FDA nivolumab, otro AcMo anti PD-1 para el tratamiento de cA?ncer de pulmA?n de cA�lulas escamosas, que ha demostrado resultados eficaces en otros tipos de tumores (renal y melanoma).

Estamos, por tanto, ante uno de los principales avances de los A?ltimos tiempos en el tratamiento contra el cA?ncer, la inmunoterapia, un cambio importante en la estrategia de abordaje de esta patologA�a.

Finalmente cabe hacer una reflexiA?n en cuanto a la naturaleza de los fA?rmacos biotecnolA?gicos. Hasta ahora, son productos peptA�dicos, pero las cA�lulas y las bacterias son capaces de generar otros principios activos como por ejemplo, polisacA?ridos.

Es el caso de las cA�lulas intestinales porcinas, de las que se extrae la heparina no fraccionada. Este producto sirve de base para ser fragmentado y modificado con el fin de producir heparinas de bajo peso molecular (HBPM, enoxaparina, bemiparina, etc.). Surge, por tanto, la pregunta: A?por quA� no obtener heparinas no fraccionadas o HBPM mediante tA�cnicas recombinantes?

La respuesta es clara: ya se estA? haciendo, y no sA?lo eso, sino que se estA?n fabricando biosimilares de ambos tipos. Pero este hecho constituirA�a otra aportaciA?n diferente que excede del cometido del presente artA�culo.