50020080606. Obtienen cA�lulas con caracterA�sticas embrionarias a partir de cA�lulas madre adultas

En 2001 el gobierno del presidente americano George Bush vetA? la investigaciA?n con cA�lulas madre embrionarias. Al mismo tiempo, fijA? una polA�tica de investigaciA?n en la que se hace distinciA?n entre prA?cticas con embriones humanos y aquellas que no los utilizan. En los A?ltimos seis aA�os, el gobierno federal ha dedicado mA?s de 130 millones de dA?lares en investigaciA?n con cA�lulas madre no embrionarias, contribuyendo de esta forma a decenas de tratamientos mA�dicos. En mayo de 2005, se hizo un documento de revisiA?n de las posibles fuentes de cA�lulas madre no destructivas. El objetivo de estas alternativas era producir equivalentes celulares a las cA�lulas madre embrionarias sin causar daA�o a los embriones.

Las cA�lulas madre embrionarias que derivan de la capa interna de los blastocistos de mamA�fero tienen la habilidad de crecer indefinidamente mientras mantienen la pluripotencia y la habilidad de diferenciarse en cA�lulas de cualquiera de las capas embrionarias germinales. El problema fundamental es la cuestiA?n A�tica asociada al uso de estos embriones humanos asA� como los problemas de rechazo de transplante de tejidos en pacientes. La manera de evitar estos problemas es la generaciA?n de celulas pluripotentes a partir de las propias cA�lulas del paciente.

En trabajos recientes de dos grupos de investigadores por separado, Kevin Eggan y Chad Cowan del Instituto Harvard de cA�lulas madre y Shinya Yamanaka y Kazutoshi Takahashi del Instituto JaponA�s Frontier Medical se sugiere que es posible usar factores quA�micos y genA�ticos para reprogramar una cA�lula adulta y que funcione como una cA�lula madre embrionaria. En opiniA?n de los opositores a la investigaciA?n con cA�lulas madre embrionarias, este hecho prueba que es posible crear lA�neas celulares para el estudio y tratamiento de mA?ltiples enfermedades sin el dilema A�tico asociado a la creaciA?n y destrucciA?n de embriones humanos.

Figura1. Teratoma Derivado de cA�lulas iPS humanas. Las cA�lulas se transplantaron subcutA?neamente en distintos tejidos de ratones desnudos y en todos ellos se desarrollA? un tumor con tejido procedente de las tres capas embrionarias.

En Agosto de 2006, el grupo JaponA�s integrado por Kazutoshi Takahashi y Shinya Yamanaka publicA? un artA�culo en la prestigiosa revista Cell sobre la reprogramaciA?n de cA�lulas madre adultas de ratA?n. Esta reprogramaciA?n diA? origen a un tipo de cA�lulas que denominaron a�?cA�lulas madre pluripotentes inducidasa�? (iPS) ya que poseen caracterA�sticas de cA�lulas madre embrionarias. La ventaja de esta reprogramaciA?n es que las cA�lulas madre obtenidas son pluripotenciales, significando esto que pueden dar lugar a una gran variedad de tejidos diferentes y susceptibles de uso terapA�utico.

Estos resultados se obtuvieron a partir de la selecciA?n de 24 genes candidatos con factores que inducen pluripotencia en cA�lulas somA?ticas, basA?ndose en la hipA?tesis de que tales factores tambiA�n juegan un papel fundamental en el mantenimiento de la identidad de la cA�lula madre embrionaria.

Algunos factores de transcripciA?n, incluyendo Oct ?, Sox2 y Nanog funcionan en el mantenimiento de la pluripotencia en embriones en los primeros estadios y cA�lulas madre embrionarias. Se ha comprobado que genes que frecuentemente estA?n sobreexpresados en tumores como Stat3, E-Ras. C-Myc, Klf4 y ?-catenina contribuyen al mantenimiento a largo plazo del fenotipo de la cA�lula madre y la rA?pida proliferaciA?n de las cA�lulas madre embrionarias en cultivo.

En Noviembre de 2007, el grupo JaponA�s integrado por Kazutoshi Takahashi y Shinya Yamanaka publicA? un trabajo en la revista Cell sobre reprogramaciA?n de cA�lulas madre adultas humanas. Para ello utilizaron fibroblastos de la dermis de humanos y el resultado, anA?logo al de las cA�lulas de ratA?n, fue cA�lulas madre pluripotentes inducidas (iPS) de potencial uso terapA�utico en humanos. Las cA�lulas iPS humanas, tienen las mismas propiedades morfolA?gicas y de crecimiento que las cA�lulas madre embrionarias, hasta tal punto que expresan los mismos marcadores genA�ticos, antA�genos de superficie, mismo cariotipo y tambiA�n expresan actividad telomerasa.

Consiguieron que el transplante subcutA?neo de las cA�lulas iPS humanas en ratones desnudos provocara tumores con presencia de tejidos procedentes de las 3 capas embrionarias. Estos experimentos constituyeron la base para afirmar que las cA�lulas madre pluripotentes pueden ser generadas directamente de cultivos de fibroblastos mediante la adiciA?n de algunos factores definidos (Figura 1).

La principal ventaja terapA�utica radicarA? en el desarrollo de cA�lulas con los genes del paciente, ideales para el autotransplante sin riesgo de rechazo. Sin embargo, este objetivo clA�nico aA?n estA? lejos de la realidad puesto que habrA? que minimizar el riesgo de mutaciA?n debido a que las cA�lulas iPS obtenidas retuvieron copias de los retrovirus utilizados como vectores para insertar los genes reprogramadores en las cA�lulas de la piel.

En ese sentido, y tras la magnA�fica publicaciA?n de los grupos japonA�s y estadounidense, habrA? que demostrar ahora que esas nuevas cA�lulas madre procedentes de material adulto son capaces de diferenciarse e integrarse en distintos tejidos sin que ninguna cA�lula independiente acabe generando un tumor, mA?xime cuando muchos estudios recientes apuntan a algunas cA�lulas madre como la base celular del desarrollo de algunos tumores.

Mientras tanto, desde la Universidad de Georgetown, en Washington, acaban de anunciar la posibilidad de obtener cA�lulas madre a partir de espermatozoides extraA�dos de testA�culos humanos. Todas estas novedades con tejido no a�?susceptiblea�? A�ticamente, parecen alejar las pasiones despertadas por la transferencia nuclear o clonaciA?n terapA�utica.

Finalmente, otros elementos a considerar en este tipo de investigaciones son los factores moleculares implicados en la diferenciaciA?n de las cA�lulas hacia el linaje que deseemos y encontrar vehA�culos (vectores) efectivos y seguros para llevar a cabo la transformaciA?n de una posible cA�lula adulta normal en una mA?quina pluripotencial con alguna posibilidad terapA�utica.

BM