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Avance de Alzheimer

Escrito por Silvia Martin el 24 noviembre, 2017 en Noticias
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La eliminaciA?n de un gen regulador llamado LSD1 en ratones adultos induce cambios en la actividad gA�nica que se parece inesperadamente a la enfermedad de Alzheimer, segA?n un equipo de investigadores. En su trabajo, tambiA�n descubrieron que la proteA�na LSD1 estA? perturbada en muestras de cerebro de seres humanos con enfermedad de Alzheimer y demencia frontotemporal. Sobre la base de sus hallazgos en pacientes humanos y ratones, el equipo propone LSD1 como un actor central en estas enfermedades neurodegenerativas y un objetivo farmacolA?gico.

En el cerebro, LSD1 (lisina especA�fica histona desmetilasa 1) mantiene el silencio entre los genes que se supone que se apaga. Cuando los investigadores diseA�aron ratones que presentaban el gen LSD1 descontrolado en la edad adulta, los ratones se deterioraron cognitivamente y se paralizaron. Muchas neuronas estaban muriendo en el cerebro de los ratones carentes de LSD1, aunque otros A?rganos parecA�an estar bien. Sin embargo, carecA�an de proteA�nas agregadas en sus cerebros, como las que se cree que conducen la enfermedad de Alzheimer y la FTD.

“En estos ratones, estamos omitiendo las proteA�nas agregadas, en las que se suele pensar como los desencadenantes de la demencia, y va directamente a los efectos aguas abajo”, dice David Katz, profesor asistente de BiologA�a Celular en la Escuela de Medicina de la Universidad de Emory, en Estados Unidos. El laboratorio de Katz no se propuso crear ratones con enfermedad neurodegenerativa. Se sabA�a que LSD1 era crA�tico en las primeras etapas del desarrollo embrionario, y A�l y sus colegas estaban interesados en el papel de LSD1 en la generaciA?n de esperma. Los estudiantes de posgrado Michael Christopher (GenA�tica y BiologA�a Molecular) y Dexter Myrick (Neurociencia) son coprimeros autores del artA�culo.

Cuando los investigadores analizaron los patrones de actividad gA�nica que se alteraron en los ratones carentes de LSD1, notaron signos de inflamaciA?n y otros cambios en el metabolismo celular y la seA�alizaciA?n. Estos cambios se asemejan a los observados previamente en personas con enfermedad de Alzheimer y algunos tipos de FTD, pero no en Parkinson o esclerosis lateral amiotrA?fica (ELA).

Obtuvieron un hallazgo mA?s sorprendente cuando examinaron muestras de tejido cerebral de pacientes de Alzheimer y FTD, en colaboraciA?n con Allan Levey, director del Centro de InvestigaciA?n de la Enfermedad de Alzheimer de Emory. “Nos sorprendiA? ver la acumulaciA?n de LSD1 en enredos neurofibrilares en el Alzheimer, y agregados TDP-43 en FTD”, dice Levey, cuyo trabajo se publica en ‘Nature Communications’.

“En ambas enfermedades, la proteA�na LSD1 se localizA? anormalmente en el citoplasma, junto con estas patologA�as. Ya que LSD1 estA? normalmente localizado en el nA?cleo, estos hallazgos aportaron pistas sobre cA?mo podrA�a estar vinculado a la neurodegeneraciA?n masiva pero selectiva que observamos en ratones deficientes en LSD1, en las mismas regiones corticales y del hipocampo conocidas como vulnerables en estas dos enfermedades neurodegenerativas humanas distintas”, agrega.

LSD1 borra las marcas epigenA�ticas en las histonas, las proteA�nas que envasan el ADN en el nA?cleo. En esta situaciA?n, epigenA�tica se refiere a la informaciA?n que no se lleva en el propio ADN, ya que las marcas influyen en la actividad de los genes asociados con el envase modificado. LSD1 es importante durante la reprogramaciA?n embrionaria, cuando los genes del A?vulo y el esperma se ajustan al ambiente cambiado en el huevo reciA�n fertilizado.

La opiniA?n predominante es: las neuronas y otras cA�lulas diferenciadas estA?n comprometidas con su destino, no pueden cambiar a otra cosa. Los autores creen que LSD1 estA? involucrado en ejecutar de este compromiso, mediante la supresiA?n de la actividad de los genes que cambian a otros tipos de cA�lulas.

Cuando se quita LSD1, la actividad gA�nica va un poco desordenada en las neuronas. Por ejemplo, se activan un conjunto de genes que suelen estar activos en las cA�lulas madre embrionarias. Las neuronas parecen ser mA?s sensibles a la deleciA?n de LSD1, ya que mA?sculo, hA�gado, riA�A?n y otros tejidos no parecen sufrir la muerte celular en respuesta.

Katz piensa que los genes de cA�lulas madre reactivados son sA?lo parte del problema; en su lugar, la ausencia de LSD1 parece desencadenar una combinaciA?n de varias tensiones, que reflejan el estrA�s en las cA�lulas cerebrales visto en la enfermedad de Alzheimer y la FTD. LSD1 no se ha relacionado con enfermedades neurodegenerativas antes, por lo que Katz dice que ha encontrado escepticismo desde el campo.

“Si estuviA�ramos matando cA�lulas cerebrales, no esperarA�amos que los patrones de lo que vemos en los ratones se parezcan tanto a los de los pacientes humanos –dice–. Tampoco necesariamente esperamos que LSD1 estA� afectado en los pacientes humanos”.

El equipo de Katz continA?a investigando la conexiA?n de LSD1 con jugadores conocidos en la enfermedad de Alzheimer y la FTD, como la proteA�na Tau, el componente principal de los enredos. PodrA�an encontrarse fA?rmacos potenciales para luchar contra las enfermedades neurodegeneraivas entre los compuestos que impiden a LSD1 interactuar con los ovillos neurofibrilares o de alguna manera aumentan la funciA?n de LSD1, plantean. 

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