La duda, una enfermedad. Por Arturo FernA?ndez-Cruz

Escribo este artA�culo inmerso en un mar de dudas y de sentimientos contradictorios. La libertad de opiniA?n es una farsa si no hay informaciA?n objetiva, por ello me decido a opinar. Me gustarA�a compartir con el lector los sentimientos evocados en este diciembre del 2015 en el a�?Matterson Paradisea�? en Zermatt (Suiza) despuA�s de una de mis A?ltimas jornadas de la prA?ctica del esquA�. Quiero que me acompaA�en a 3.200 mts y tras un delicioso dA�a de la prA?ctica de este deporte en el que me arropa un cielo azul con nieve (dura) de calidad 4/5. Estoy en la terraza de un restaurante localizado en el centro distribuidor de las pistas que practicamos. Les invito a que imaginen mi situaciA?n, mirando a la montaA�a en donde las pistas que descendemos estA?n alineadas entre dos glaciares a�?una bellezaa�?. Me gustarA�a afirmar sin reparos que es un sitio recomendable, en el que se puede comer con unas vistas increA�bles al Monte Rosa el mA?s alto de Suiza y que es limite con la frontera italiana. Sobre esta experiencia visual que se desparrama en mi circuitos de recompensa del cerebro, se acopla ademA?s el escuchar a travA�s del sistema de audio, localizado por detrA?s de mi, una de las famosas canciones del grupo ABBA, por lo que me invade un sentimiento relajante y de motivaciA?n que me hace percutir de forma incontrolada, con los dedos de mis manos sobre la barandilla, en la que me apoyo, el ritmo de la canciA?n. En realidad estoy esperando que mi hija Yessica (gran esquiadora) y mi monitor de esquA� hagan la A?ltima bajada. El sol se pone y la sensaciA?n de espectA?culo singular me inunda. Tengo la esperanza que su imaginaciA?n me acompaA�e con el lenguaje no verbal que no puedo expresar.

No lo he referido aun, pero soy un medico-cientA�fico-educador. Por ello sin yo dominarlo, apareciA? en forma de video mi recuerdo de uno de mis pacientes afecto de ELA (enfermedad degenerativa cerebral) en sus 70s que visitA� en su domicilio horas antes de salir para Suiza. PresenciA�, como le desplazA?bamos en una pequeA�a grA?a instalada en su habitaciA?n, desde su sillA?n al lecho para proceder a su exploraciA?n rutinaria. El paciente como habrA?n adivinado, se encuentra en el estadio avanzado de esta enfermedad neurodegenerativa y no puede moverse (parA?lisis de todas las extremidades). AdemA?s ya no puede hablar por la falta de fuerza respiratoria para emitir sonidos con los que vocalizar. Esta como podrA?n adivinar en manos de lo que llamamos Medicina Avanzada.A�A� Para comunicarse utiliza herramientas tecnologA�as de A?ltima generaciA?n.A�A� Mediante un ordenador, que debe ser previamente calibrado con su iris, puede elegir con la mirada las frases prefabricadas que le ofrecemos en la pantalla, para que se pueda relacionarse con su entorno.

La medicina ha progresado en estos A?ltimos aA�os de una forma espectacular pero todavA�a nos encontramos ante la imposibilidad de superar los obstA?culos generados por ciertos procesos como el que les describo que nos impide ademA?s alcanzar por el momento su curaciA?n.

Quisiera convencerles que el ser humano es el producto de nuestro software que identificamos como ADN. Hemos conocido que este, es en realidad inestable y tiene la potencialidad de degradarse a gran velocidad con la amenaza del caos. La hipA?tesis de estar en manos del azar ha hecho que en enero del 2015 se haya identificado la enfermedad como el resultado de una loterA�a en la que no mucho podrA�amos hacer. Sin embargo la contribuciA?n de varios nobeles han permitido deshacer esta amenazante afirmaciA?n que nos llevarA�a al nihilismo y una concepciA?n del mundo muy determinista.

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La hipA?tesis del azar para justificar el padecimiento de las enfermedades se basa en la experiencia acumulada de las mA?ltiples divisiones celulares que se producen cada segundo en nuestro organismo, para mantener la vida y que requieren una ingente cantidad de reacciones quA�micas y procesos metabA?licos condicionados por los genes.

La a�?fidelidad a�?de esta replicaciA?n celular es pues de gran importancia para entender el envejecimiento y el desarrollo de las enfermedades. Es fA?cil imaginar que el contacto con sustancias toxicas a�? mundo toxico en el que vivimosa�? potencialmente daA�e al ADN sufriendoA�A� deformaciones, que dan lugar a la acumulaciA?n de daA�os, que si no se repara o protege, conduzca a que los seres humanos terminen muriendo prematuramente o sufran de serios problemas mA�dicos como el caso propuesto al comienzo de mi reflexiA?n. Mi mensaje pues es que el envejecimiento es un problema molecular influenciado por factores genA�ticos y no genA�ticos en los que el ambiente y los hA?bitos tienen mucho que decir.

MECANISMOS DE REPARACIA�N

De forma simplista me gustarA�a introducirles en el lenguaje de los genes. Lo fundamental es comprender que nuestra herencia es vehiculizada por los cromosomas que son los que contienen los genes (se estima unos 22.000 por individuo) que en su interior se expresan en este nuevo alfabeto que es la secuencia del ADN que heredamos (se estima que en 3 millones de lo que se denomina bases de nucleA?tidos apareados donde reside la informaciA?n genA�tica). Se me ocurre el sA�mil de unas cajas que contienen otras en su interior de menor tamaA�o.

Este pasado aA�o invitamos desde nuestra FundaciA?n a dar la LecciA?n magistral anual a la descubridora de los Telomeros Elizabeth Blacburn. Es una cientA�fica excelente y encantadora persona que naciA? en Australia y que trabaja en San Francisco en la Universidad de California. Como introducciA?n a los mensajes que deseo compartir con ustedes deberA�an entender que los telomeros no son genes pero si estA?n compuestos por ADN. Se les ha denominado a�?proteA�nas protectorasa�? porque poseen el poder de fidelizar el proceso de divisiA?n celular para generar en las nuevas cA�lulas la secuencia de aminoacidos del ADN de forma exacta y precisa. Entendemos que en la vida adulta la divisiA?n celular lleva implA�cito a�?un costea�? que es ir acortando la longitud de estos telomeros que se encuentran en la cola de los genes. Este acortamiento se asocia con un aumento de fragilidad de los genes que al exponerse al mundo toxico de nuestro entorno permite envejecer prematuramente, mediante la expresiA?n de las enfermedades crA?nicas vinculadas al hacerse mayor. Pero el acortamiento del telomero induce tambiA�n seA�ales a la mitocondria de la celula que da lugar a un funcionamiento deficiente en los mecanismos de oxidaciA?n resultando un aumento de radicales libres y la formaciA?n de sustancias pro-inflamatorias que constituyen la basura de la cA�lula.

La gran aportaciA?n de Carol Greider y Elizabeth Blacburn fue el descubrimiento de la enzima a�? telomerasaa�? que controla la sA�ntesis de esta secuencia de ADN constitutiva del telomero. Es decir cuando hay suficiente telomerasa el telA?mero no se acorta. Su deficiencia produce sin embargo un desequilibrio que se expresa con acortamiento del mismo. De forma simplista podrA�amos afirmar como hemos venido comentando que este desequilibrio da lugar a una mala funciA?n en la cA�lula. Todo ello ahora conocido como: inadecuada funciA?n de la mitocondria (la cocina de la cA�lula) expresando basura (estrA�s oxidativo en forma de aumento de radicales libres) que inducen un ambiente toxico y pro-inflamatorio a nivel celular. Esto va determinando un circulo vicioso que alcanza lo que se denomina a�?acortamiento criticoa�? (estimado alrededor de 3.000 nucleA?tidos) lo que indica que deja de dividirse y termina por destruirse a�?la cA�lula defectuosa muerea�?. Lo apasionante es que podemos salvar a estas cA�lulas mediante la activaciA?n de la enzima telomerasa que obviamente esta codificada por genes. Gran parte de la producciA?n cientA�fica reciente del grupo de Maria Blasco directora de nuestro centro de investigaciones OncolA?gicas, se basan en esta prueba de concepto, mostrando con elegancia en nuestra reuniA?n cientA�fica, diferentes experiencias en modelos experimentales en animales, del papel que juegan los telomeros en el desarrollo de diferentes enfermedades.

Los estudios en grandes poblaciones como el realizado en el a�?GERA a�? en USA y el a�?Copenhagen a�?en Europa han permitido documentar, como mostrA? Blackburn en su conferencia, que la longitud de los telomeros se acortan con la edad. La comparaciA?n con poblaciones centenarias (como la de los habitantes de la penA�nsula de Nicoya en Colombia), la longitud de su telomeros se mostrA? significativamente mas largo hasta que cumplA�an los 95 aA�os de edad. Para el que no lo conozcaA�A� estos individuos longevos habitanA�A� una de las A?reas geogrA?ficas que han sido denominadas a�?blue zonesa�? por Dan Buettner (donde residen los individuos que viven mas en nuestro planeta).

Un hecho de gran importancia que se resalta en los A?ltimos trabajos de Blackburn es que el estrA�s y la depresiA?n producen un acortamiento de los telomeros. Sorprendentemente esto ocurre inclusive en la infancia documentada en sujetos que viven en ( orfanatos, que estA?n expuestos a la violencia, la baja educaciA?n, ambiente familiar conflictivo o en familias con bajos ingresos que viven en entornos de gran conflictividad como la guerra)

Provocativos son los resultados encontrados en el acortamiento telomerico en los reciA�n nacidos de madres sometidos a estrA�s sicosocial o acoso durante su embarazo que se cree es mediado por unaA�A� deficiencia de folatos.

El mensaje que me gustarA�a destacar aquA�, es que la depresiA?n asociada a la presencia de telomeros cortos apunta a un riesgo elevado de muerte prematura. Aprovecho esta oportunidad para reflexionar sobre un aspecto ya manido y por repetitivo agobiante y es que dado que el tabaquismo se asocia con acortamiento de los telomeros, el evitar ser adicto al tabaco yA�A� al estrA�s-depresiA?n, son simples recomendaciones con base cientA�fica que le permitirA?n llegar a ser centenario.

Para sumarizar, los telomeros cortos son en base a la evidencia acumulada, marcadores de alto riesgo de padecer enfermedades crA?nicas como Alzheimer, diabetes enfermedades cardio-cerebrovasculares, cA?ncer y estrA�s-depresiA?n.

De una forma simplista la ciencia de la vida recurre al criterio del balance y equilibrio para entenderla. Si queremos comprender que influencia el balance necesario para mantener la longitud telomerica, ademA?s de los genes que los codifican, nos encontramos con situaciones que lo a�?acortana�? como las que hemos apuntado en palabras de la Nobel de medicina, tales como un ambiente pernicioso en la infancia, el ser expuesto a estrA�s crA?nico, la depresiA?n, el consumo habitual de tabaco, la baja educaciA?n y dietas no saludables. Sin embargo la buena noticia es que la dieta mediterrA?nea-japonesa, los suplementos de Omega 3, el ejercicio, el sueA�o reparador, asA� como evitar el estrA�s con la educaciA?n son factores asociados con el alargamiento de la longitud del telomero.

De nuevo y sin poder controlarlo mi mente vuela a evocar mi memoria profesional de pacientes como la secretaria de uno de los gabinetes mA?s importantes de nuestro paA�s que al ser farmacA�utica dirige ahora su negocio de la Farmacia. Lloraba desconsolada de forma espontA?nea ante mA� con una tristeza irreprimible. La percepciA?n de su realidad la llevaba a relacionar este sentimiento con dos hechos recientes que la agobiaban. Se referA�a a lo que apreciA? como un error mA�dico en el tratamiento de su padre y otro todavA�a mA?s humillante que era la acusaciA?n de maltrato a uno de sus hijos de 4 aA�os por un error en la interpretaciA?n de algunos hechos en el Colegio privado al que asistA�a el pequeA�o. Su curaciA?n la he conseguido con sicoterapia de apoyo y fA?rmacos huyendo del tradicional examen de la situaciA?n de su vida con una visiA?n Freudiana. Todo mi esfuerzo lo concentrA�, en convencerla que lo que presentaba, era un pequeA�o daA�o en alguno de los 28 millones de lugares en los que ADN es frA?gil. EstA?bamos pues ante una alteraciA?n (quA�mica estructural) por metilaciA?n inadecuada, en la secuencia o el plegamiento de los genes de adaptaciA?n. Esto daba lugar a alteraciones neuroquA�micas en el cerebro que expresaba de una forma simplista la rotura del balance entre hormonas como el cortisol y los niveles de serotonina en el lA?bulo temporal que terminan expresA?ndose con depresiA?n desanimo, desolaciA?n y desesperaciA?n que en algunas circunstancias puede llevar al suicidio . El objetivo de mi intervenciA?n ha sido pues restaA�ar el daA�o con mis herramientas no farmacolA?gicas (ejercicio fA�sico y sicoterapia de apoyo) con fA?rmacos para poder seguir considerando lo que la demonizaba y la hacA�a sufrir, como una mera anA�cdota a�?no bienvenidaa�?.

La reparaciA?n de nuestro software

En noviembre del 2015 fueron nominados los Nobeles en quA�mica Thomas Lindhal, Paul Modrich y Aziz Sancar. Sus aportaciones a la ciencia se han centrado en interpretar el hecho apasionante de interpretar la regulaciA?n que reside detrA?s del hecho, de que a cada segundo que pasa en los millones de cA�lulas del organismo se albergan una ingente cantidad de reacciones quA�micas y de procesos metabA?licos.

Como hemos mencionado, cada vez que la cA�lula tiene que duplicarse se produce durante el proceso fenA?menos de oxidaciA?n-metilaciA?n que daA�a la secuencia del ADN. En realidad conocemos que El ADN no es estable, les volverA� a mencionar que se han identificado 28 millones de lugares vulnerables y tiene la potencialidad de degradarse a gran velocidad a�?amenazando con el caosa�?. Paul Modrich definiA? los mecanismos de protecciA?n del ADN, que traducirA�amos como a�?mecanismos que garantizan la fidelidad del ADNa�? independiente de la existencia de daA�o o no existente. Este proceso se le denominA? a�?reparaciA?n de mal apareamiento de los nucleA?tidosa�? que no se traducir con mayor precisiA?n. El descubrimiento de Paul Modrich fue el develar la maquinaria molecular envuelta en la reparaciA?n denominada a�?por escisiA?n de basea�?, que contrarresta los daA�os generados y por ello previene el colapso de nuestro ADN.

Thomas Lindhal descubriA? el mecanismo de reparaciA?n y Aziz Sacar pudo trazar un mapa del proceso de reparaciA?n en el que de forma simple no cambia letras sino que puede cambiar palabras en la secuencia del ADN que yo nomino software. Este mecanismo, reparaciA?n de genes, reduce la frecuencia de errores durante la replicaciA?n del ADN en alrededor de mil veces. Sin embargo, existirA�an un grupo de enfermedades entre las que se encuentra el cA?ncer, que van a ocurrir por lo que se ha venido en llamar a�?mala suertea�? interpretado, por el simple hecho de que las cA�lulas en su divisiA?n dan lugar al accidente de secuencia de ADN (ADN daA�ado) no reparado por los mecanismos de protecciA?n generando la denominada a�?cA�lula defectuosaa�?. Como cA�lula defectuosa y en base a lo que hemos venido relatando, la disminuciA?n de la longitud telomerica la llevarA�a a la muerte celular, ya que es inservible. Sin embargo en los canceres, la cA�lula tumoral induce la activaciA?n de la enzima telomerasa (descubierta por Blacburn) que inducen los cambios genA�ticos necesarios para hacerlas inmortales.

En los procesos tumorales no solo nos preocupa la colonizaciA?n del A?rgano, sino que ademA?s conocemos que en un 0.1% de cA�lulas supervivientes del tumor logran infiltrar otros A?rganos diferentes al tumor primario que tienen caminos dirigidos por la biologA�a molecular que identifican como la llave en una cerradura los lugares que inician la preparaciA?n del aterrizaje de la cA�lula tumoral y su anidamiento. Esto es de forma simple la interpretaciA?n de lo que llamamos metA?stasis a veces muy lejos de la localizaciA?n del tumor primario. En la enfermedad cardiovascular las cA�lulas angiogenicas o reparadoras explican lo que hasta ahora es una disposiciA?n caprichosa en algunas ocasiones de las lesiones arterioesclerosas responsables de las alteraciones en el flujo de nuestros A?rboles vasculares. De nuevo un complejo programa de biologA�a molecular es el software que da explicaciA?n a estos hechos y que nos permite generar las soluciones de nuestra medicina avanzada

Esta apasionante ciencia que practico nos hace generar herramientas que cada vez mas estA?n mA?s en el campo de la revoluciA?n biotecnolA?gica.

En el mundo occidental hemos hecho un gran esfuerzo, aunque mejorable, de un control de la higiene en el trabajo en la exposiciA?n a productos tA?xicos en las industrias, poluciA?n, tabaco, educaciA?n entre otros para mejorar ese mundo toxico al que me vengo refiriendo. Hemos generado el desarrollo de la medicina predictiva que define el riesgo de encontrarnos en el camino de formaciA?n de cA�lulas defectuosas que nos conducirA?n al desarrollo de la enfermedad. En las orbitas de lo que venimos en llamar el mundo desarrollado, la prevenciA?n no es ya el horizonte sino la herramienta para corregir el ambiente toxico y detectar de forma temprana las enfermedades.

Nos movemos en una nueva era sobre la medicina tradicional y es la revoluciA?n tecnolA?gica y la potencial aplicaciA?n de la nanotecnologA�a y la inteligencia artificial. La convivencia con estas nuevas herramientas le han hecho a muchos considerar que no solo son instrumentos sino que modelan nuestro pensamiento. El movimiento recientemente generado llamado transhumanismo defiende mejorar al hombre gracias al poder de las ciencias y las tA�cnicas. Pero como mA�dico me atrae porque los transhumanistas tienen la ambiciA?n de transcender los lA�mites biolA?gicos del ser humano, terminar con la enfermedad, el sufrimiento, el azar del nacimiento, y tambiA�n el envejecimiento y la muerte.

La FundaciA?n que dirijo estA? envuelta en la aplicaciA?n de una herramienta tecnolA?gica que empodere al ciudadano y al mA�dico para identificar y tratar las enfermedades crA?nicas. He leA�do la apariciA?n en el escenario de esa figura gigantesca que es J. Craig Venter en el campo del genoma humano que en San Diego California ofrece una serie de test mA�dicos de excelencia en el que combina la secuencia del genoma y tA�cnicas avanzadas de biotecnologA�a al servicio del diagnostico (tA�cnicas de imagen) como en el tratamiento de enfermedades degenerativas. El centro se llama a�?Health Nucleus Clinica�? en el centro a�?Human Longevity Institutea�? en San Diego que dirige J. Craig Venter.

CrA�anme, vamos a por ello