50020080742. Polifenoles y sus usos en el cA?ncer

Los polifenoles estA?n subdivididos en: taninos1 hidrolizables (esteres de A?cido gA?lico de glucosa y otros azucares); y fenilpropanoides2 (como ligninas, flavonoides y taninos condensados) y constituyen una fuente importante en alimentos de nuestra dieta como en el caso de las bayas, tA�, cerveza, uvas/vino, aceite de oliva, chocolate/cacao, nueces, cacahuetes, granadas, hierba mate, y otras frutas y verduras.

Polifenoles en la uva

Los polifenoles encontrados en las uvas son compuestos muy diversos y pueden clasificarse en cuatro grupos. El primer grupo es el de los A?cidos fenA?licos, compuestos fenA?licos que presentan un grupo A?cido, cuyo representante mA?s conocido es el A?cido gA?lico. El segundo grupo es el de las antocianinas, pigmento rojo azulado que protege a las plantas, sus flores y sus frutas contra luz ultravioleta (UV), donde destaca el resveratrol. El tercer grupo son los flavonoides3 simples, compuestos por catequina, epicatequina y quercetina. Por A?ltimo, encontramos el grupo de los flavonoides complejos, como pueden ser las proantocianidinas.

Los polifenoles en la uva se distribuyen de manera asimA�trica: en la semilla de la uva encontramos el 60% de los polifenoles extraA�bles de la uva, principalmente proantocianidinas; en la piel de la uva se encuentra el 30% de los polifenoles extraA�bles de la uva, principalmente antocianidinas (resveratrol); y en la pulpa de la uva hay menos del 10% del total de los polifenoles extraA�bles de la uva.

El cA?ncer

Los cientA�ficos han generalizado seis alteraciones esenciales en la fisiologA�a celular que conjuntamente dan lugar al crecimiento maligno: la auto-suficiencia en las seA�ales de crecimiento, la insensibilidad a seA�ales inhibitorias del crecimiento (provoca crecimiento ilimitado), la evasiA?n del programa de muerte celular (apoptosis), el potencial ilimitado de replicaciA?n, la angiogA�nesis (formaciA?n de vasos sanguA�neos) sostenida y la invasiA?n tisular y metA?stasis.

En estado sano, la renovaciA?n celular/proliferaciA?n estA? en equilibrio con la muerte celular/apoptosis. Durante el desarrollo tumoral, un cambio hacia la proliferaciA?n puede alterar este balance.

El ciclo celular es el proceso ordenado y repetitivo en el tiempo en el que la cA�lula crece y se divide en dos cA�lulas hijas. Las cA�lulas que no se estA?n dividiendo no forman parte, de por sA�, del ciclo celular, sino que estA?n en una fase conocida como G0 (fig. 1). Hay muchas proteA�nas implicadas en la regulaciA?n del ciclo celular, siendo algunas de ellas inhibidoras:

Existen proteA�nas como las p15 y p16 que bloquean la actividad del complejo CDK-ciclina D e impiden que el ciclo progrese de G1 a S.

Otro inhibidor de CDK, la proteA�na p21, actA?a a lo largo de todo el ciclo celular.

La p53, a�?proteA�na supresora de tumoresa�?, controla: la integridad del ADN, la terminaciA?n correcta de las diferentes fases del ciclo, la detenciA?n del a�?crecimiento celulara�? (duplicaciA?n celular) o la senescencia, y la puesta en marcha del suicidio celular o apoptosis. Este proceso puede verse afectado y alterado por el desarrollo tumoral, conduciendo a la cA�lula a la divisiA?n celular incontrolada e ilimitada.

La apoptosis es un mecanismo fisiolA?gico que regula las cantidades de cA�lulas necesarias para las funciones homeostA?ticas en una variedad de tejidos. El programa apoptA?tico es ejecutado por las caspasas que pertenecen a la familia de cisteA�n-proteasas. Los procesos apoptA?ticos estA?n bajo un control estrecho de un nA?mero de molA�culas pro- y anti-apoptA?ticas. Entre ellas, el oxido nA�trico (NO) producido endA?genamente por una familia de enzimas, las NO sintetasas (NOS), es capaz tanto de inducir como de inhibir la apoptosis dependiendo de su concentraciA?n local y su flujo, del tipo de cA�lula y del estado redox de la cA�lula. La mayorA�a de las caspasas estA?n implicadas en la apoptosis, siendo mediadores esenciales, y se activan a travA�s de una cascada de caspasas. Una de las principales es la caspasa-3.

La proteA�na anti-apoptA?tica bcl-xl es una molA�cula implicada en el control de la permeabilidad de la membrana mitocondrial, un evento crucial en la ruta apoptA?tica. Esta proteA�na estA? sobreexpresada en cA�lulas tumorales de leucemia linfocA�tica crA?nica (B-CLL).

La DNA Topoisomerasa II es esencial para la divisiA?n celular y la proliferaciA?n ya que se necesita para la finalizaciA?n de la mitosis. Esta enzima se encuentra sobreexpresada de 25 a 300 veces mA?s en cA�lulas tumorales con alta proliferaciA?n que en cA�lulas inactivas, siendo, por ello, el blanco de muchas drogas anticancerA�genas.

La carcinogA�nesis es un proceso multifA?sico que se divide en: inducciA?n, desarrollo y propagaciA?n del cA?ncer. La selecciA?n de estudios anti-promociA?n con fracciones polifenA?licas aisladas de la semilla de la uva se basa en el razonamiento de que probablemente es mejor prevenir el cA?ncer en la fase de promociA?n, ya que en esta fase la carcinogA�nesis es reversible en fases tempranas, mientras que la fase de iniciaciA?n de la carcinogA�nesis es irreversible y posiblemente inevitable.

Actividades anticancerA�genas de los polifenoles.

Las frutas ricas en polifenoles pueden disminuir el riesgo de cA?ncer y la enfermedad cardiovascular.

Las uvas contienen concentraciones altas de compuestos polifenA?licos y su actividad anticancerA�gena parece estar basada parcialmente en la habilidad de reducir especies reactivas de oxA�geno y en la protecciA?n de componentes celulares cruciales como el DNA, proteA�nas, y lA�pidos del peligro oxidativo. Se ha encontrado que los polifenoles y los extractos polifenA?licos ejercen actividad anticancerA�gena reduciendo el crecimiento, induciendo la apoptosis, alterando las kinasas del ciclo celular, e interfiriendo en las seA�ales intracelulares de los eventos de transducciA?n en cA�lulas cancerA�genas.

Investigaciones In Vitro e In Vivo de los polifenoles de la uva.

En los estudios realizados con los polifenoles de la uva in vitro, se ha observado que ejercen actividad anticancerA�gena reduciendo el crecimiento e induciendo a apoptosis. Se sabe que hay diversas rutas y proteA�nas implicadas: como las kinasas del ciclo celular, la caspasa-3 y la proteA�na anti-apoptA?tica bcl-xl implicadas en la apoptosis, la DNA Topoisomerasa II esencial para la divisiA?n celular y la proliferaciA?n, la expresiA?n de iNOS (sintetasa inducible de oxido nA�trico) y la producciA?n de NO (liberada por el iNOS) con efecto pro-apoptA?tico en cA�lulas leucA�micas. Los mecanismos de los polifenoles que producen el inequA�voco efecto quimiopreventivo contra el cA?ncer no se entienden completamente. Sin embargo, una ventaja, curiosamente, es que no se ha observado citotoxicidad en cA�lulas sanas (Matito et al, 2003; Quiney et al, 2003; Jo et al, 2006; Yi et al, 2005; Mertens-Talcott et al, 2006).

Se suele hablar del Resveratrol como uno de los polifenoles mA?s importantes de las uvas, pero no es el A?nico. Otros de los polifenoles que destacan son el A?cido gA?lico y los diferentes tipos de flavonoides. Todos tienen actividad anticancerA�gena individualmente, pero se ha observado un efecto sinA�rgico entre ellos (Gao et al, 2002; Billard et al, 2002).

Los estudios in vivo son escasos. En ensayos realizados en ratA?n fue evidente la reducciA?n significativa en la incidencia, multiplicidad y volumen tumoral tras el tratamiento con agentes cancerA�genos. Su aplicaciA?n, por lo menos en la dosis utilizada en el estudio, no produjo toxicidad aparente durante el periodo completo del experimento.

En ratas se observA? que los efectos de las semillas de uva y la genisteina4 dependen de la dieta en la cual han sido administrados. En cambio, la conclusiA?n que se ha sacado del estudio con tres sujetos humanos sanos es que los beneficios potenciales sobre la salud de los polifenoles, basados en las actividades in vitro de los compuestos no conjugados, es poco realista y han sido muy exagerados. En este A?ltimo estudio, hay que tener en cuenta que sA?lo se probA? en individuos sanos, por lo que no pudo disponer de un grupo control (Zhao et al, 1999; Goldberg et al, 2003; Kim et al, 2004). BM
-# Los taninos son compuestos polifenA?licos, de origen vegetal, sabor astringente, conocidos y empleados desde hace muchos siglos por su propiedad de ser capaces de convertir la piel en cuero, es decir de curtir las pieles. Esto se debe a su capacidad para unirse a macromolA�culas como hidratos de carbono y proteA�nas. Se trata de compuestos hidrosolubles, solubles en alcohol y en acetona e insolubles en disolventes orgA?nicos apolares.
-# Los fenilpropanoides son una clase de compuestos orgA?nicos derivados de las plantas, biosintetizados por un aminoA?cido. Tienen gran variedad de funciones: defensa contra herbA�voros y ataque de microbios, componente estructural de la pared celular, protecciA?n contra la luz ultravioleta, pigmentos o molA�culas seA�al.
-# Los flavonoides son una serie de metabolitos secundarios de las plantas solubles en agua. Son responsables de la resistencia de las plantas a la fotooxidaciA?n de la luz ultravioleta del Sol, atraen a los animales polinizadores, a travA�s del color o el olor que dan a la planta o a sus flores, y se cree que funcionan como defensa ante el herbivorismo.
-# La genisteA�na es un compuesto quA�mico llamado fitoestrA?geno a��una sustancia similar al estrA?genoa�� producido de forma natural presente en la soya. La genisteA�na puede funcionar de dos formas: ya sea incrementando o disminuyendo los efectos del estrA?geno.