Hacia una nueva terapA�utica

La innovadora idea de que algunos microorganismos, especialmente virus, u otras inflamaciones crA?nicas pudieran estar en la base de diversos cA?nceres, como los causados por el virus del papiloma humano, han supuesto un revulsivo en el conocimiento medico y cientA�fico.

A ello se ha unido la constataciA?n de que las bacterias y hongos son capaces de evolucionar desarrollando resistencias frente a los antibiA?ticos y los antifA?ngicos naturales y aquellos diseA�ados en el laboratorio, originando cepas resistentes que hacen muy difA�cil el control de infecciones como la tuberculosis.

Por si ello no fuera suficiente, durante la Primera Guerra Mundial, los alemanes encontraron en sus tropas a un soldado particularmente resistente a las infecciones gastrointestinales. Alfred Nissle era profesor de Higiene y MicrobiologA�a en el Centro de Enfermedades Infecciosas de Friburgo. Al descubrir que uno de los soldados participantes en la Guerra de los Balcanes habA�a resultado el A?nico de su compaA�A�a que no sufriA? shigellosis, decidiA? analizar sus heces y encontrA? una cepa de Escherichia coli que era capaz de preservar a los soldados de la infecciA?n. Es el primer probiA?tico del que tenemos noticias: Nissle comercializA? la cepa con el nombre de a�?Mutaflora�? durante aA�os, y prevenA�a, con su toma oral, muchas infecciones gastrointestinales. (1,2)

Los mA�dicos espaA�oles de mayor edad, seguro que recuerdan el a�?Lacteola�? como la cepa de lactobacillus que administraban en suspensiA?n oral a los pacientes para tratar las diarreas estivales.

En 1998, la FundaciA?n Valenciana de Estudios Avanzados, con la colaboraciA?n del Dr. Enrique HernA?ndez GimA�nez, entonces Director del Departamento de BiotecnologA�a de la Universidad PolitA�cnica de Valencia, organizA? el curso a�?El hombre y las bacterias saludablesa�?.

Hoy en dA�a estos conceptos, apoyados en un creciente conocimiento cientA�fico, se han agrupado en el concepto de microbioma. Sabemos ya que los microorganismos saprofitos de nuestro cuerpo, aquellos que se benefician de nosotros sin causarnos enfermedad, pero que, muchas veces de forma simbiA?tica, tambiA�n nos ayudan y nos ofrecen protecciA?n, representan diez veces el nA?mero de nuestras cA�lulas. Este microbioma es ubA�cua: estA? en nuestra piel, y en gran medida en nuestro sistema gastrointestinal, en vA�as respiratorias superiores y protegiendo todos nuestros orificios naturales. QuizA? la boca y el colon contengan la mayor variedad de cepas y en mayor nA?mero. (3,4)

TRASPLANTE FECAL

Hace unos cuatro aA�os, leA� una impactante entrevista a un especialista de digestivo que habA�a comenzado a tratar a pacientes con colitis graves producidas por Clostridium Difficile, haciA�ndoles un transplante fecal procedente de un sujeto sano. En varios de los casos, las colitis, muy agresivas, y resistentes al tratamiento antibiA?tico tradicional, remitieron completamente (si no recuerdo mal la mejorA�a se observA? en el 70% de los pacientes). El aA�o 2013 y lo que llevamos de 2014 han aparecido varios artA�culos cientA�ficos sobre el tema. (5,6,7) Lo mA?s sorprendente es que en uno de los artA�culos aparecidos en World J. Gastroenterol, indican que la terapia de transplante de heces se empleaba en China para el tratamiento de problemas intestinales desde el siglo IV. (8)

Este descubrimiento me llevA? a interesarme por el microbioma y los conocimientos que sobre este nuevo sistema se tenA�an. Los resultados eran realmente impactantes: se empezaban a ver vA�nculos no sA?lo con enfermedades inflamatorias intestinales crA?nicas como la enfermedad de Crohn o la colitis ulcerosa, si no con enfermedades autoinmunes como la Esclerosis MA?ltiple. En 2012, dirigA� en El Escorial un curso sobre Esclerosis MA?ltiple en el que invitA� al Dr. Gurumoorthy Krishnamoorthy, investigador del Instituto Max Planck de NeurobiologA�a. Sus evidencias de que ratones sin flora microbiana y mantenidos en condiciones estA�riles no desarrollaban la enfermedad, mientras animales de la misma camada, con la adecuada proporciA?n de cepas microbianas, sufrA�a brotes de esclerosis multiple, resultaban contundentes. (9, 10)

El coordinador de los cursos en el Escorial ese aA�o, el Dr. Juan Carlos Leza, nos revelA? que tambiA�n A�l habA�a encontrado relaciA?n entre relativas proporciones de cepas bacterianas, estA�mulo de ciertos receptors intestinales y depresiA?n. (11)

La atracciA?n se volviA? imparable: el siguiente curso de verano, en La Granda, para la Universidad de Oviedo, versA? sobre los potenciales efectos beneficios de las cepas microbianas y el desarrollo del concepto de nichos ecolA?gicos.

En febrero de 2013, la FundaciA?n Valenciana de Estudios Avanzados desarrollA? un curso sobre los avances producidos en la relaciA?n de patologA�as y efectos protectores o desencadenantes de diversas cepas microbianas. Hubo dos conferencias especialmente impactantes: el Dr. Daniel RamA?n, ademA?s de presentarnos los efectos de un probiA?tico en la protecciA?n de los enfermos celA�acos, mencionA? la presencia de cepas bacterianas seleccionadas del organismo materno presentes en la leche maternal y transmitidas al bebA� durante la lactancia. A?Cuando todos pensA?bamos que la leche era estA�ril! (12) Y el Dr. AndrA�s Moya indicA? que sus estudios demostraban que la administraciA?n indiscriminada de antibiA?ticos, esa costumbre tan nuestra de automedicarnos sin acudir al medico, llevaba a una desapariciA?n selectiva de algunas cepas bacterianas con efectos muy interesantes que eran sustituidas, incluso proliferando en un nA?mero excesivo, por otras cepas porque A�stas eran resistentes al antibiA?tico, pero quizA? menos efectivas en capacidades protectoras o con distintas vA�as de degradaciA?n de los metabolitos presentes en los alimentos. (13)

Eso cuando ya sabA�amos que unas cepas bacterianas se asociaban con una mayor tendencia a la obesidad, mientras otras, debido a una metabolizaciA?n distinta de los alimentos, dificultaban la absorciA?n de grasas o azA?cares, protegiendo del sobrepeso, aun con la misma dieta. Otros estudios comenzaban a evidenciar que la dietas ricas en grasas modificaban la composiciA?n bacteriana para favorecer la presencia de cepas que aumentaran la mayor absorciA?n de lA�pidos, incrementando el nA?mero de calorA�as obtenidas de un mismo alimento.

Otros artA�culos han seguido encontrado relaciones entre patologA�as mentales, como la ya mencionada depresiA?n por el Dr. Leza y otros trastornos (14, 15). Entre los A?ltimos artA�culos, figura un artA�culo de Derrick Macfabe, investigador de la Universidad de Western Ontario, A�A�titulado a�?Autism:metabolism, mitochondria and the microbiomea�?, donde encuentra las primeras evidencias, que deben analizarse con precauciA?n, de la influencia de nuestros microorganismos en las manifestaciones de ese misterioso cuadro clA�nico conocido como desA?rdenes del espectro autista.

Por todo ello, y la publicaciA?n de nuevos y muy importantes artA�culos en la material, la FundaciA?n Valenciana de Estudios Avanzados solicitA? al Dr. Guillermo SA?ez, CatedrA?tico de BioquA�mica, Miembro del Consejo Asesor de la FundaciA?n, e investigador del Ciber de Obesidad especialista en nutriciA?n(16), la organizaciA?n, en febrero de este aA�o, de un nuevo curso sobre Microbioma y Obesidad. AdemA?s del Dr. SA?ez, participaban numerosos investigadores en el campo, como el Dr. Tinahones, que parece haber encontrado relaciA?n entre el microbioma y la apariciA?n tanto de diabetes tipo II como incluso agravamiento de diversos casos de diabetes mellitus tipo I. (17)

Muchas personas obesas se lamentan de que comen lo mismo y en cantidades similares al resto de su familia, que tienen un peso normal, mientras ellas no. Es cierto, y no debe olvidarse, que las grasas acumuladas no sA?lo dependen de lo que se come, si no de lo que no se quema con ejercicio. AsA�, el mismo nA?mero de calorA�as aumentarA?n el peso de una persona con un trabajo sedentario, mientras quien lleva una vida ajetreada y con mucho ejercicio fA�sico, mantendrA? su peso. Adelgazar siempre requiere, esencialmente, una disminuciA?n del nA?mero de calorA�as ingeridas, o un aumento del nA?mero de calorA�as quemadas. Ojo, la gente que, tras hacer una hora de ejercicio en el que quema 300 calorA�as, siente hambre e ingiere 600, engordarA? pese a su esfuerzo. Claro que descubrir que las personas obesas tienen cepas bacterianas en su intestino que aumentan la cantidad de calorA�as extraA�das del alimento ingerido, puede ayudarnos a diseA�ar estrategias adicionales a la reducciA?n calA?rica para facilitar la pA�rdida de peso disminuyendo el hambre. Una idea muy atractiva, especialmente para aquellas personas que pasan la vida a dieta logrando apenas mantener el peso. A�Si podemos sustituir las ceas bacterianas que facilitan una mejor utilizaciA?n de los nutrientes por otras que dificultan su absorciA?n, bien porque impiden la degradaciA?n a molA�culas adecuadas para ser absorbidas, bien porque las utilizan ellas en su metabolismo e impiden que pasen al paciente, lograremos favorecer la pA�rdida de peso.

FLORA MICROBIANA

Entre los muy interesantes datos presentados en la reuniA?n, el grupo del Dr. Guarner (18, 19), uno de los grandes especialistas internacionales en las enfermedades inflamatorias del colon, confirmaron en pacientes los estudios de laboratorio del Dr. Moya sobre la importancia de los antibiA?ticos para seleccionar cepas bacterianas que favorecA�an el sobrepeso (20). Impresionantes los datos sobre distribuciA?n de toma indiscriminada de antibiA?ticos de amplio espectro en algunas zonas de Estados Unidos y el solapamiento con las A?reas de mayor incidencia de obesos mA?rbidos. Estos datos deben analizarse con precauciA?n, pero son una, pero importante, primera aproximaciA?n.

Otro de los datos destacables, bien conocidos por los oncA?logos, y que se presentaron con cifras en el curso, es el elevado caso de muertes en enfermos de cA?ncer ocasionadasA� por los problemas nutricionales, como la caquecsia, que los enfermos de cA?ncer sufren y en los que los cambios de la flora microbiana, en parte ocasionados por el propio tumor, y en parte por los fA?rmacos citostA?ticos administrados en la terapia, podrA�an ser parte fundamental al romperse las barreras naturales de prevenciA?n de infecciones.

Con este artA�culo de divulgaciA?n quisiera resaltar las nuevas posibilidades que abre el estudio de los microorganismos de nuestro cuerpo. CA?mo explicarA�an que algunas personas sean mucho mA?s propensas a sufrir infecciones y otras enfermedades que otras que tienen no sA?lo genes, sino un microbioma con efectos protectores. Creo llegado el momento de investigar con asiduidad ese desconocido microbioma en busca de esquivas respuestas a las diferentes reacciones a las agresiones que tienen diversas personas.

QuizA? en unos aA�os la industria farmacA�utica se inunde de probiA?ticos y cepas bacterianas, fA?ngicas, incluso vA�ricas y parasitarias, administradas con actividad terapA�utica o preventiva. No estarA�a mal disponer de un parasito no lesivo ni molesto que impidiera al mosquito anA?feles infectarnos de malaria. Por ahora, sA?lo es ciencia ficciA?n, pero tambiA�n lo era la inseminaciA?n invitro cuando Aldous Huxley escribiA? a�?Un mundo feliza�?.

1.A�A�A�A�A�A�A�A�A�A�A�A�A�A�A�A�A� Westendorf AM, Gunzer F, Deppenmeier S, Tapadar D, Hunger JK, Schmidt MA, Buer J, Bruder D. Intestinal immunity of Escherichia coli NISSLE 1917: a safe carrier for therapeutic molecules. FEMS Immunol Med Microbiol. 2005 Mar 1;43(3):373-84.

2.A�A�A�A�A�A�A�A�A�A�A�A�A�A�A�A�A� Hertel H. Professor Alfred Nissle, 80 years old. Hippokrates. 1955 Jan 15;26(1):36-7.

3.A�A�A�A�A�A�A�A�A�A�A�A�A�A�A�A�A� Morhart RE, Fitzgerald RJ. Nutritional determinants of the ecology of the oral flora. Dent Clin North Am. 1976 Jul;20(3):473-89.

4.A�A�A�A�A�A�A�A�A�A�A�A�A�A�A�A�A� Gosalbes MJ, Abellan JJ, DurbA?n A, PA�rez-Cobas AE, Latorre A, Moya A. Metagenomics of Human microbiome: beyond 16s rDNA . Clin Microbiol Infect. 2012 Jul;18 Suppl 4:47-9.

5.A�A�A�A�A�A�A�A�A�A�A�A�A�A�A�A�A� Broecker F, Kube M, Klumpp J, Schuppler M, Biedermann L, Hecht J, Hombach M, Keller PM, Rogler G, Moelling K. Analysis of the intestinal microbiome of a recovered Clostridium difficile patient alter fecal transplantation. Digestion. 2013; 88(4):243-51.

6.A�A�A�A�A�A�A�A�A�A�A�A�A�A�A�A�A� Song Y, Garg S, Girotra M, Maddox C; von Rosenvinge EC, Dutta A,Dutta S, Fricke WF. Microbiota dynamics in patients treated with fecla microbiota transplantation for recurrent Clostridium difficile infection. Plos One. 2013 Nov 26;8 (11):e81330.

7.A�A�A�A�A�A�A�A�A�A�A�A�A�A�A�A�A� Lo Vecchio A, Cohen MB. Fecal microbiota transplantation for Clostridium difficile infection: benefits and barriers. Curr Opin Gastroenterol. 2014 Jan;30 (1):47-53.

8.A�A�A�A�A�A�A�A�A�A�A�A�A�A�A�A�A� Zhang FM, Wang HG; Wang M, Cui BT, Fan Zn, Ji GZ. Fecal microbiota tranplantation for severe enterocolonic fistulizing Crohna��s disease. World J Gastroenterol. 2013 Nov /;19(41):7213-6.

9.A�A�A�A�A�A�A�A�A�A�A�A�A�A�A�A�A� Berer K, Krishnamoorthy G. Commensal gut flora and brain autoimmunity: a love or hate affair? Acta Neuropathol. 2012 May;123(5):639-51.

10.A�A�A�A�A�A�A�A�A�A�A�A�A� A�Berer K, Mues M, Koutrolos M, Rasbi ZA, Boziki M, Johner C, Wekerle H, Krishnamoorthy G. Commensal microbiota and myelin autoantigen coopetate to trigger autoinmune demyelination. Nature 2011 Oct 26; 479(7374): 538-41

11.A�A�A�A�A�A�A�A�A�A�A�A�A� GA?rate I , A�GarcA�a-Bueno B, Madrigal JL, Bravo L, Berrocoso E, Caso JR, MicA? JA, Leza JC.A� Origin and consequences of brain Toll-like receptor 4 pathway stimulation in an experimental model of depression. J Neuroinflammation. 2011 Nov 3;8:151.

12.A� Latuga MS, Stuebe A, Seed PC. A review of the source and function of microbiota in breast milk . Semin Reprod Med. 2014 Jan;32(1):68-73.

13.A� PA�rez-Cobas AE, Gosalbes MJ, Friedrichs A, Knecht H, Artacho A, Eismann K, Otto W, Rojo D, Bargiela R, von Bergen M, Neulinger SC, DA�umer C, Heinsen FA, Latorre A, Barbas C, Seifert J, dos Santos VM, Ott SJ, Ferrer M, Moya A. Gut microbiota disturbance Turing antibiotic therapy: a multi-omic approach. Gut 2013 Nov; 62(11):1591-601.

14.A� Dinan Tg, Cryan JF. Melancholic microbes: a link between gut microbiota and depression? Neurogastroenterol Motil. 2013 Sep;25(9):713-9.

15.A� A�Severance EG, Gressitt KL, Stallings CR, Origoni AE, Khushalani S, Leweke FM, Dickerson FB, Yolken RH. Discordant patterns of bacterial translocation markers and implications for innate immune imbalances in schizophrenia. Schizophr Res. 2013 Aug;148(1-3):130-7.

16.A� Tresserra-Rimbau A, Rimm EB, Medina-RemA?n A, MartA�nez-GonzA?lez MA, de la Torre R, Corella D, Salas-SalvadA? J, GA?mez-Gracia E, Lapetra J, ArA?s F, Fiol M, Ros E, Serra-Majem L, PintA? X, Saez GT, Basora J, SorlA� JV, MartA�nez JA, Vinyoles E, Ruiz-GutiA�rrez V, Estruch R, Lamuela-RaventA?s RM; PREDIMED Study Investigators.Inverse association between habitual polyphenol intake and incidence of cardiovascular events in the PREDIMED study. Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2014 Jan 22. pii: S0939-4753(14)00008-8.

17.A� . Murri M, Leiva I, Gomez-Zumaquero JM, Tinahones FJ, Cardona F, Soriguer F, Queipo-OrtuA�o MI.Gut microbiota in children with type 1 diabetes differs from that in healthy children: a case-control study. BMC Med. 2013 Feb 21;11:46.

18.A� Arumugam M, Raes J, Pelletier E, Le Paslier D, Yamada T, Mende DR, Fernandes GR, Tap J, Bruls T, Batto JM, Bertalan M, Borruel N, Casellas F, Fernandez L, Gautier L, Hansen T, Hattori M, Hayashi T, Kleerebezem M, Kurokawa K, Leclerc M, Levenez F, Manichanh C, Nielsen HB, Nielsen T, Pons N, Poulain J, Qin J, Sicheritz-Ponten T, Tims S, Torrents D, Ugarte E, Zoetendal EG, Wang J, Guarner F, Pedersen O, de Vos WM, Brunak S, DorA� J; MetaHIT Consortium, AntolA�n M, Artiguenave F, Blottiere HM, Almeida M, Brechot C, Cara C, Chervaux C, Cultrone A, Delorme C, Denariaz G, Dervyn R, Foerstner KU, Friss C, van de Guchte M, Guedon E, Haimet F, Huber W, van Hylckama-Vlieg J, Jamet A, Juste C, Kaci G, Knol J, Lakhdari O, Layec S, Le Roux K, Maguin E, MA�rieux A, Melo Minardi R, M’rini C, Muller J, Oozeer R, Parkhill J, Renault P, Rescigno M, Sanchez N, Sunagawa S, Torrejon A, Turner K, Vandemeulebrouck G, Varela E, Winogradsky Y, Zeller G, Weissenbach J, Ehrlich SD, Bork P. Enterotypes of the human gut microbiome. Nature. 2011 May 12;473(7346):174-80.

19.A� Le Chatelier E, Nielsen T, Qin J, Prifti E, Hildebrand F, Falony G, Almeida M, Arumugam M, Batto JM, Kennedy S, Leonard P, Li J, Burgdorf K, Grarup N, JA?rgensen T, Brandslund I, Nielsen HB, Juncker AS, Bertalan M, Levenez F, Pons N, Rasmussen S, Sunagawa S, Tap J, Tims S, Zoetendal EG, Brunak S, ClA�ment K, DorA� J, Kleerebezem M, Kristiansen K, Renault P, Sicheritz-Ponten T, de Vos WM, Zucker JD, Raes J, Hansen T; MetaHIT consortium, Bork P, Wang J, Ehrlich SD, Pedersen O. Richness of human gut microbiome correlates with metabolic markers.Nature. 2013 Aug 29;500(7464):541-6.

20.A� HernA?ndez E, Bargiela R, Diez MS, Friedrichs A, PA�rez-Cobas AE, Gosalbes MJ, Knecht H, MartA�nez-MartA�nez M, Seifert J, von Bergen M, Artacho A, Ruiz A, Campoy C, Latorre A, Ott SJ, Moya A, SuA?rez A, Martins dos Santos VA, Ferrer M.Functional consequences of microbial shifts in the human gastrointestinal tract linked to antibiotic treatment and obesity.Gut Microbes. 2013 Jul-Aug;4(4):306-15. doi: 10.4161