Es necesario medir el grado de innovaciA?n en los nuevos fA?rmacos

Estas cifras son indicativas de la necesidad de establecer metodologA�as de organizaciA?n y ordenaciA?n del arsenal farmacolA?gico, de modo que se posibilite su tratamiento tanto con fines lectivos como de gestiA?n. Las tecnologA�as de la informaciA?n han hecho posible que esta inmensa cantidad de informaciA?n pueda ser abordada de modo ordenado. Sin ellas, la funciA?n de los diferentes reguladores serA�a imposible e imperarA�a la anarquA�a.

La sobrepoblaciA?n de los citados subgrupos ATC3 es razA?n suficiente no sA?lo para avanzar en la codificaciA?n, sino tambiA�n en los sistemas de gradaciA?n de los medicamentos integrados en cada subgrupo de modo que se establezcan escalas de comparaciA?n de los efectos farmacolA?gicos beneficiosos (eficacia) y nocivos (seguridad). Un paso mA?s en el dominio de las comparaciones conduce a la evaluaciA?n comparativa que es tarea imprescindible en decisiones regulatorias previas a la comercializaciA?n de un nuevo fA?rmaco. El primer regulador, las agencias responsables de la autorizaciA?n, operan en base a criterios absolutos, aprobando la comercializaciA?n de medicamentos nuevos o repetitivos si se cumplen los mA�nimos exigibles en seguridad, eficacia y calidad. El siguiente paso corresponde a las entidades financiadoras a��es poco frecuente que un nuevo medicamento sea pagado por el paciente- y las decisiones de A�stas se adoptan aplicando mA�todos de evaluaciA?n comparativa o relativa.

Las tA�cnicas de evaluaciA?n de los financiadores pertenecen al A?mbito de la EconomA�a de la Salud y giran en torno al coste-efectividad o coste-utilidad. Recientemente se han aA�adido los anA?lisis de impacto presupuestario como fA?rmula de predicciA?n de los recursos necesarios para financiar las nuevas opciones terapA�uticas. Este conjunto de tA�cnicas gozan de gran auge debido a la necesidad de optimizaciA?n de los Sistemas Nacionales de Salud y las crecientes demandas en materia de precio para las innovaciones farmacolA?gicas. Sin embargo, este fenA?meno de desarrollar herramientas orientadoras de las decisiones de los financiadores pA?blicos, ha relegado a un segundo plano otros atributos del nuevo medicamento entre los que se encuentra el nivel del innovaciA?n que aporta un nuevo medicamento en el momento de su autorizaciA?n.

FINANCIAR CON CARGO A FONDOS PAsBLICOS

La Ley 29/2006. De garantA�as y uso racional de los medicamentos y productos sanitarios, incluyA? el grado de innovaciA?n de un medicamento entre los criterios a considerar en el proceso de decisiA?n de la financiaciA?n de aquA�l con cargo a fondos pA?blicos. El artA�culo 89 de este texto legal pone dicho elemento en pie de igualdad con las necesidades de ciertos colectivos, la gravedad de la patologA�a en que el nuevo medicamento estA? indicado, la existencia de otras opciones terapA�uticas o la necesidad de racionalizar los recursos sanitarios. El legislador espaA�ol se alineA? con la estrategia de incentivar el progreso en Biomedicina haciA�ndolo extensivo a procesos administrativos de gran impacto en la calidad de vida de los ciudadanos y en el equilibrio de la Hacienda pA?blica.

Medir el grado de innovaciA?n es tarea compleja. No basta con cumplir el requisito de novedad que se aplica rutinariamente en la concesiA?n de patentes. Es, de nuevo, un ejercicio comparativo con los fA?rmacos ya disponibles y obliga a discernir sobre la contribuciA?n del nuevo fA?rmaco expresada en resultados en salud.

El artA�culo 89 de la Ley 29/2006 establece los criterios para la inclusiA?n de medicamentos en la financiaciA?n pA?blica del Sistema Nacional de Salud, que es selectiva y no indiscriminada, y entre ellos recoge el grado de innovaciA?n del medicamento, poniendo este atributo en pie de igualdad con los demA?s ya mencionados. El legislador reconoce el valor de la innovaciA?n farmacolA?gica al incluirlo en este artA�culo. Adicionalmente, el artA�culo 89bis de la misma Ley, promulgado por el Real Decreto-Ley 16/2012, de 20 de abril, abunda en este concepto y lo amplA�a al determinar los lA�mites exigibles al nuevo medicamento para ser incluido en la financiaciA?n del Sistema Nacional de Salud. VA�anse los puntos 2 y 3 de este artA�culo:

a�?2. Para la decisiA?n de financiaciA?n de nuevos medicamentos, ademA?s del correspondiente anA?lisis coste-efectividad y de impacto presupuestario, se tendrA? en cuenta el componente de innovaciA?n, para avances terapA�uticos indiscutibles por modificar el curso de la enfermedad o mejorar el curso de la misma, el pronA?stico y el resultado terapA�utico de la intervenciA?n y su contribuciA?n a la sostenibilidad del Sistema Nacional de Salud si, para un mismo resultado en salud, contribuye positivamente al Producto Interior Bruto.

3. Se tendrA?n en consideraciA?n los mecanismos de retorno (descuentos lineales, revisiA?n de precio) para los medicamentos innovadores

Por una vez, el legislador esta por delante de los hechos.A� La normativa recogida se refiere al grado de innovaciA?n como si A�ste fuera una magnitud medible por procedimientos generalmente aceptados, lo que no es cierto.A� En la misma modificaciA?n legal, el referido Real Decreto-Ley 16/2012, se introducen el anA?lisis coste-efectividad, el impacto presupuestario y la contribuciA?n al PIB como elementos orientadores de la decisiA?n de financiaciA?n, al igual que el grado de innovaciA?n.A� Sin embargo, el anA?lisis coste-efectividad es una tA�cnica bien conocida por los especialistas en economA�a de la salud y los otros dos elementos son fA?cilmente abordables mediante tA�cnicas economA�tricas,A� mientras que no existe una metodologA�a universalmente aceptada para medir la innovaciA?n producida por un nuevo medicamento.A� Se podrA�a afirmar, por extensiA?n,A� que el grado de innovaciA?n no es medible con las herramientas actualmente disponibles pero esta afirmaciA?n adolecerA�a de taxativa y este calificativo no es aplicable a actividades que se basan,A� en esencia,A� en la comparaciA?n.

Medir el grado de innovaciA?n de un medicamento exige, ante todo, ceA�irse al momento en que dicho fA?rmaco entra en escena debido a la velocidad de cambio del conocimiento.A� El captopril, primer representante de la familia de los IECA, fue una innovaciA?n de gran calado a principio de los aA�os ochenta del siglo XX pero hoy no resistirA�a el contraste con los modernos antihipertensivos y se calificarA�a como un paso atrA?s.A� La temporalidad es esencial en la evaluaciA?n del grado de avance que representa cualquier descubrimiento o innovaciA?n.

FUNDAMENTOS BIOQUA?MICOS

Acotado el marco temporal, procede establecer el marco de comparaciA?n en el que se integra el nuevo medicamento.A� Un nuevo antidiabA�tico puede pertenecer a una familia quA�mica definida y conocida, como podrA�an ser las glitazonas, o podrA�a constituir una nueva familia como serA�a el caso de la dapaglifozina, pero en ningA?n caso podrA�a efectuarse su evaluaciA?n fuera del subgrupo terapA�utico de los antidiabA�ticos orales.A� En algunas ocasiones se produce una traslaciA?n y un fA?rmaco encuadrado en un subgrupo cambia y va a otro debido al descubrimiento de una nueva indicaciA?n, como sucediA? en el caso de algunos antiinflamatorios no esteroides cuando se demostrA? que su capacidad inhibidora de la ciclooxigenasa contrarrestaba la agregaciA?n plaquetaria y se concretA? su eficacia en la prevenciA?n de infartos y eventos cardiovasculares.A� El acido acetilsalicA�lico pasA? asi en los aA�os setenta del siglo XX a ser un avance indiscutible en la prevenciA?n de dichas patologA�as.

Concretados los marcos de tiempo y patologA�a se puede avanzar en el nA?cleo de la cuestiA?n. Se dispone asA� de un conjunto de tratamientos que estA?n disponibles en un momento determinado para abordar una situaciA?n patolA?gica,A� y en ese momento irrumpe una innovaciA?n farmacolA?gica y la ley obliga a establecer su importancia. A?quA� hacer?.

La primera recomendaciA?n es abstenerse de otorgar calificativos hasta tanto no se haya completado el proceso de evaluaciA?n para no incurrir en sesgos.A� Es humano mirar con buenos ojos un tratamiento que se predica A?til en una enfermedad que hasta ese momento estA? huA�rfana pero conviene esperar a estudiar las bases y fundamentos bioquA�micos de la intervenciA?n terapA�utica y, lo que es mA?s importante,A� analizar los resultados de esta intervenciA?n.A� Con demasiada frecuencia se asiste a la propuesta de medir un nuevo tratamiento con un parA?metro sanitario que, a la larga,A� carece de significaciA?n en los determinantes de la enfermedad.A� Hace cuarenta aA�os se investigaban nuevos antineoplA?sicos y se medA�a,A� en primera instancia, la evoluciA?n de la masa tumoral pero la observaciA?n subsiguiente resultA? en que la mayorA�a de estos nuevos fA?rmacos no producA�a incrementos en la expectativa de vida, aunque su administraciA?n hubiese producido reducciA?n de la masa del tumor.A� Un observador debe ser siempre prudente y objetivo, y especialmente en materia sanitaria, donde han menudeado los fraudes en patologA�as de pronA?stico fatal.

La selecciA?n de determinantes biolA?gicos y clA�nicos es el paso siguiente. Ya sean los parA?metros mA?s aceptados y considerados mA?s robustos, como es el caso de la supervivencia y de la funcionalidad,A� oA� los sA�ntomas incompatibles con la normalidad vital a��fiebre, dolor, inflamaciA?n, dA�ficit sensorial-, o los marcadores de calidad de vida, la selecciA?n del conjunto de parA?metros explicativos del efecto terapA�utico es imprescindible en el proceso evaluaciA?n del grado de innovaciA?n.A� De nada sirve comparar el efecto analgA�sico deA� un nuevo derivado morfA�nico si se estA? ante un nuevo antidiarreico anA?logo a la loperamida.A� Lo razonable en este caso serA�a ceA�irse al descenso en las defecaciones durante el primer dA�a de tratamiento y establecer el perA�odo medio deA� normalizaciA?n del hA?bito intestinal.A� Sobre el conjunto de variables seleccionadas se puede aplicar un sistema de puntuaciA?n de modo que se compare el efecto terapA�utico del nuevo medicamento con el del medicamento principal de la clase terapA�utica, es decir,A� el estA?ndar de tratamiento.A� AsA�, continuando con el ejemplo anterior, podrA�a concluirse que el efecto antidiarreico del nuevo fA?rmaco se obtuvo en el primer dA�a, al igual que con la loperamida, pero se tardA? menos en normalizar el hA?bito intestinal.A� Este paso proporciona un posicionamiento concreto frente a dicho estA?ndar pero no informa sobre el grado de avance en tA�rminos de salud pA?blica ya que no se explicita si estamos ante una diarrea leve o un cuadro grave que pueda poner en riesgo la vida.

El siguiente paso serA�a, por tanto, graduar la gravedad de la enfermedad. AsA�, se establecerA�a si el nuevo fA?rmaco previene la apariciA?n de la enfermedad o de un sA�ntoma, en quA� grado lo hace,A� o bien trata una enfermedad y la cura o relega a la cronicidad, o simplemente alivia algunos de sus sA�ntomas.A� Esta parte del ejercicio conlleva la fijaciA?n previa del conjunto de necesidades no cubiertas para la enfermedad en cuestiA?n,A� sin lo cual es difA�cil yuxtaponer el ejercicio de comparaciA?n intra-clase al de la transcendencia de la enfermedad en el momento en que se realiza el anA?lisis.A� Con los dos conjuntos de elementos ya se puede establecer una gradaciA?n biaxial, en el que uno de los ejes es el que informa sobre la gravedad de la enfermedad y su grado de cobertura y el segundo informa sobre el efecto terapA�utico diferencial (incremental o decremental) del nuevo fA?rmaco.A� Si se resume el primer eje en las siguientes situaciones:

-Enfermedad mortal o invalidante sin tratamiento disponible.

-Enfermedad mortal o invalidante con tratamiento insuficiente

-Enfermedad grave sin tratamiento disponible.

-Enfermedad grave con tratamiento insuficiente.

-Enfermedad leve con tratamiento insuficiente.

Y el segundo eje:

-El fA?rmaco produce curaciA?n de la enfermedad o la previene.

-El fA?rmaco cronifica la enfermedad.

-El fA?rmaco es mA?s eficaz que el estA?ndar.

-El fA?rmaco es tan eficaz como el estA?ndar.

-El fA?rmaco es mA?s seguro que el estA?ndar.

-El fA?rmaco es tan seguro como el estA?ndar y mejora la adherencia.

Se estarA�a ante un conjunto de 30 situaciones posibles. Si se definen mA?s categorA�as en cada eje,A� el nA?mero de situaciones aumenta.A� Decidido el conjunto de situaciones plausibles para un nuevo fA?rmaco se aplican pesos numA�ricos a cada uno de los factores axiales de modo que en las listas precedentes tendrA�an mayor peso los enunciados al principio de cada una y una simple multiplicaciA?n arrojarA�a un nA?mero que informarA�a sobre ambos ejes.A� A tA�tulo de ejemplo, si se asignan cifras correlativas a los citados pesos de factores:

-Enfermedad mortal sin tratamiento disponible.

-Enfermedad mortal o invalidante con tratamiento insuficiente.

-Enfermedad grave sin tratamiento disponible.

-Enfermedad grave con tratamiento insuficiente.

-Enfermedad leve con tratamiento insuficiente.

Y al segundo eje:

-El fA?rmaco produce curaciA?n de la enfermedad o la previene.

-El fA?rmaco cronifica la enfermedad.

-El fA?rmaco es mA?s eficaz que el estA?ndar.

-El fA?rmaco es tan eficaz como el estA?ndar.

-El fA?rmaco es mA?s seguro que el estA?ndar.

-El fA?rmaco es tan seguro como el estA?ndar.

Si se multiplican los pesos de las dos categorA�as, en el caso de un fA?rmaco nuevo que supera al estA?ndar en el tratamiento de una enfermedad invalidante con tratamiento insuficiente, se obtiene 16.A�A� La curaciA?n de una enfermedad o sA�ntoma leve arrojarA�a 6,A� lo que en principio parece coherente.

Para cada uno de los ejes pueden identificarse categorA�as distintas, como serA�a el caso de alargar la supervivencia media o el intervalo libre de enfermedad que en el primer eje podrA�a asimilarse o subsumirse en los niveles 2 A? 3 en funciA?n de la ganancia de vida, pasando al 4 cuando se superen los cinco aA�os. Del mismo modoA� se puede trabajar con el segundo eje, en el que una nueva forma de dosificaciA?n podrA�a incluirse en el nivel 1 A? 2. Asimismo, cada categorA�a axial puede acompaA�arse de un documento expresivo de las definiciones y requerimientos convencionales a aplicar, asA� como establecer un procedimiento general de actualizaciA?n y modificaciA?n de cada conjunto axial.

Este mA�todo biaxial ofrece buenos resultados si se eliminan del anA?lisis los pares irrelevantes como serA�a el medicamento tan seguro como el estA?ndar en un sA�ntoma leve.A� Se necesita, asimismo, adecuar las gradaciones recogidas en cada eje a los conjuntos mayores de patologA�a porque existen A?reas clA�nicas en las que no se necesitan mayor efecto terapA�utico sino ampliar el nA?mero de alternativas como sucede con los antiinfecciosos.

Alguna clase de medicamentos, como los de origen biolA?gico, pueden resultar maltratados por el esquema biaxial. En tales casos pueden desarrollarse ,metodologA�as adyuvantes o complementarias. A tA�tulo de ejemplo, el segundo o tercer biosimilar de un ingrediente activo de gran trascendencia terapA�utica deben ser mas agraciados que el enA�simo representante de la misma especie. Un biosimilar de bevacizumab que desarrolle la indicaciA?n oftalmolA?gica merecerA�a una calificaciA?n mA?s alta.

Una variante del esquema bA?sico que se acaba de describir consiste en la asignaciA?n de pesos no lineales a las diferentes categorA�as tanto de enfermedad como en los atributos contributivos del nuevo fA?rmaco. En este abordaje es preceptivo ponderar cuidadosamente cada factor antes de decidir la magnitud numA�rica del peso que se le asigna, a cuyo efecto puede resultar A?til desarrollar subconjuntos de valoraciA?n de subfactores. En este modelo la resultante de la suma algebraica a��se pueden incluir factores con peso negativo- de las puntuacionesA� expresarA�a el grado de innovaciA?n. Es recomendable que la puntuaciA?n mA?xima sea 100 y, asimismo, puede acordarse la puntuaciA?n que establece la frontera entre innovaciA?n netamente contributiva y aquellas otras novedades que son irrelevantes en tA�rminos de resultados en salud.

De lo que antecede puede concluirse que es posible desarrollar escalas de medida del grado de innovaciA?n y que este ejercicio no es demasiado costoso. Una vez disponibles, las escalas se pueden aplicar de modo retrospectivo, a efectos de obtener informaciA?n sobre su validez. Si pasan a ser de uso cotidiano, la reiteraciA?n en su uso les dota de aceptaciA?n y las sucesivas adaptaciones les proporcionan robustez.

En cuanto al sector industrial, una escala aceptada significa una guA�a que contribuye a orientar el esfuerzo de I+D+i. existe el riesgo de que se descarten opciones de investigaciA?n que merecerA�an haber sido incluidas en los paquetes de innovaciA?n de las empresas pero este desafA�o no es nuevo. Innovar conlleva riesgos mA?ltiples y la elecciA?n del proyecto mA?s acertado carece de modelo ad hoc. Es mejor disponer de herramientas que apoyen la labor de los decisores que basarse en la inspiraciA?n o la jerarquA�a.

Para los poderes pA?blicos y la comunidad cientA�fica es tambiA�n A?til disponer de herramientas de este tipo. Con demasiada frecuencia la actividad investigadora se orienta con finalidad curricular en lugar de buscar la eficiencia productiva. Un modelo universalmente aceptado que permita valorar el grado de innovaciA?n de un bien a��en este caso un fA?rmaco- despejarA�a el horizonte de no pocos interrogantes.

Es necesario que los sectores involucrados en la innovaciA?n se doten de herramientas que permitan medirla. En el caso de la FarmacologA�a esta necesidad es evidente.