Variaciones genA?micas

Mayo 2015.- El Proyecto GTEx, que surgiA? en 2010, creA? una base de datos y un banco de tejidos para entender mejor la variaciA?n genA?mica y dar pistas a los investigadores sobre la predisposiciA?n a determinadas enfermedades. Ahora, los 130 cientA�ficos que conforman este consorcio presentan en varios artA�culos los primeros resultados sobre el modo de actuaciA?n de las variantes genA?micas para controlar cA?mo, cuA?ndo y cuA?ntos genes se ‘encienden’ o ‘apagan’ en los diferentes tejidos u A?rganos.

La informaciA?n genA�tica que tenemos en todas las cA�lulas de nuestro cuerpo es la misma. Lo que hace que cada cA�lula actA?e y sea distinta en los tejidos u A?rganos de nuestro cuerpo es la expresiA?n o el funcionamiento diferencial de los genes. AsA�, cada cA�lula ‘lee’ o tiene ‘encendidos’, es decir expresa unos genes determinados segA?n se trate de una cA�lula de la piel, del corazA?n o del hA�gado. De este modo, las cA�lulas del hA�gado tienen proteA�nas diferentes que las de la piel, aunque su ADN sea el mismo.

Determinar estas diferencias en la expresiA?n de los genes segA?n los tejidos a los que pertenecen es el objetivo principal del proyecto GTEx (Genotype-Tissue Expression Project), financiado por los Institutos de Salud de Estados Unidos y que ha analizado 1.641 muestras post mortem pertenecientes a 175 personas.

Los 130 cientA�ficos que participan en el proyecto GTEx han trabajado durante dos aA�os en un programa piloto cuyos resultados salen a la luz ahora en tres artA�culos publicados en a�?Sciencea�?, A?rgano oficial de la AsociaciA?n Americana para el Avance de las Ciencias, en los que participan investigadores espaA�oles del Centro de RegulaciA?n GenA?mica. En total, han estudiado los perfiles de expresiA?n genA�tica de cerca de 54.000 genes transcritos.

En estos trabajos, los cientA�ficos ofrecen, por primera vez, pistas sobre el modo de actuaciA?n de las variantes genA?micas para controlar cA?mo, cuA?ndo y cuA?ntos genes se ‘encienden’ o ‘apagan’ en los diferentes tejidos u A?rganos, y su efecto en la predisposiciA?n que tenemos a padecer enfermedades como el cA?ncer, las enfermedades cardiovasculares o la diabetes.

Uno de estos estudios investiga especA�ficamente la variaciA?n de la expresiA?n de los genes entre individuos, y A?rganos u tejidos. El artA�culo ha sido liderado por Roderic GuigA?, coordinador del programa de bioinformA?tica y genA?mica del CRG y catedrA?tico de la Universidad Pompeu Fabra (UPF), y cuenta con la participaciA?n de cientA�ficos del Broad Institute (Harvard University-Massachussets Institute of Technology, MIT). «Hemos comprobado que la variaciA?n entre A?rganos es mucho mayor que la variaciA?n que pueda haber entre individuos (que explica sA?lo el 5% de la variaciA?n total)», comenta GuigA?.
Muchos de los genes que varA�an entre individuos estA?n relacionados con el sexo, la etnia o el envejecimiento. «Hemos encontrado diferencias vinculadas al sexo en mA?s 750 genes, la mayorA�a de ellas se encuentran en el tejido mamario. Del mismo modo, las diferencias de expresiA?n entre individuos de origen africano y de origen europeo se concentran sobre todo en la piel», explica Pedro Ferreira, miembro del equipo del CRG que trabaja actualmente en el Instituto de PatologA�a Molecular e InmunologA�a de la Universidad de Oporto (Portugal).

«TambiA�n hemos visto que hay unos 2.000 genes, que representarA�an cerca del 10% del total de genes que tiene el genoma humano, que varA�an con la edad y que modifican sus niveles de actividad. Muchos de estos genes estarA�an relacionados con enfermedades neurodegenerativas como el pA?rkinson o el alzheimer», aA�ade Marta MelA�, tambiA�n miembro del equipo del CRG, pero que actualmente trabaja en la Universidad de Harvard (EE UU).

Un dato relevante es la relaciA?n entre la expresiA?n de los genes y la especificidad con cada tejido. Si, por ejemplo, tenemos en cuenta cuA?n diferentes son las cA�lulas que forman los distintos tejidos, se esperarA�a encontrar patrones de expresiA?n especA�ficos para cada tejido. En cambio, «aunque los tejidos u A?rganos tienen un patrA?n de expresiA?n gA�nica especA�fica, sorprendentemente hemos encontrado muy pocos genes que se expresen A?nicamente en un determinado A?rgano», concluye Ferran Reverter, investigador del CRG y profesor en la Universidad de Barcelona.

Los NIH lanzaron el Proyecto GTEx en 2010 con el objetivo de crear una base de datos y un banco de tejidos que permitiera a los cientA�ficos estudiar cA?mo las variaciones genA?micas pueden afectar la actividad de los genes y la susceptibilidad para padecer enfermedades.

Los investigadores han recogido muestras de mA?s de 30 tipos de tejidos diferentes y han analizado tanto el ADN (el genoma) como el ARN (la expresiA?n del genoma). Este proyecto estA? financiado por los Institutos de Salud Norteamericanos y administrado por el National Human Genome Research Institute, el National Institute of Mental Health y el National Cancer Institute).

«El proyecto GTEx se diseA�A? para muestrear tantos tejidos como fuera posible de un gran nA?mero de individuos con el fin de comprender los efectos causales de los genes y las variantes asA� como de los tejidos que tienen mayor predisposiciA?n a la enfermedad», explica Emmanouil Dermitzakis, profesor de genA�tica en la Escuela de Medicina de la Universidad de Ginebra (Suiza) y uno de los lA�deres del proyecto.

«El nA?mero de tejidos examinados en GTEx nos permite conocer en profundidad y sin precedentes la variaciA?n genA�tica. Nos da un conocimiento A?nico sobre la diferencia en la expresiA?n de los genes en tejidos y A?rganos entre humanos ya sea por causas genA�ticas o ambientales», aA�ade Dermitzakis.

El conjunto de datos que pone al alcance el proyecto GTEx responde en parte a las necesidades crecientes de la investigaciA?n biomA�dica. Hay muchos grupos de investigaciA?n que realizan estudios de comparaciA?n masiva de genomas intentando encontrar variaciones en el genoma que estA�n relacionadas con alguna enfermedad.

AsA�, la mayorA�a de estudios comparan genomas de personas sanas con otras personas enfermas intentando encontrar alguna variaciA?n que pueda explicar la enfermedad. Encontrando asociaciones de este tipo se pueden establecer relaciones entre enfermedades y genes pero no necesariamente se explicarA�a quA� hacen estas variaciones y cA?mo afectan a la biologA�a o al desarrollo de la enfermedad.

«Los datos de GTEx nos permiten formularnos preguntas sobre la variaciA?n genA�tica y al mismo tiempo sus efectos en la expresiA?n gA�nica en un tejido o en mA?s de uno, algo que no podA�amos hacer antes», comenta Kristin Ardlie, directora del GTEx Laboratory Data Analysis and Coordination Center en el Broad Institute del MIT y Harvard en Cambridge (EE UU).

El proyecto GTEx no serA�a posible sin la participaciA?n desinteresada de los voluntarios que donan, despuA�s de morir, su cuerpo para que A�ste pueda ser diseccionado y sus A?rganos analizados. A finales de 2015, el nA?mero de participantes en este proyecto se espera que sea alrededor de un millar, de los que se espera obtener unas 20.000 muestras de tejidos u A?rganos. En este sentido, el proyecto GTEx ha sido tambiA�n todo un reto logA�stico y un ejemplo mA?s de la importancia de la sensibilizaciA?n social para poder llevar a cabo la investigaciA?n.