Una enzima, clave en quemar calorías

«Los cuerpos humanos son muy eficientes en el almacenamiento de energA�a cuando se reprime el gasto de energA�a para conservarla para mA?s adelante cuando se necesite», explica el cientA�fico Alan Saltiel, director del Instituto de Metabolismo de la Universidad de California en San Diego, Estados Unidos. «Esta es la manera que tiene la naturaleza de garantizar que sobrevivas si llega una hambruna», aA�ade.

En un trabajo publicado en ‘Cell’, investigadores de la Universidad de California en San Diego, Estados Unidos, han identificado la enzima TANK-binding kinase 1 (TBK1) como un actor clave en el control del gasto de energA�a, o las calorA�as quemadas, durante la obesidad y el ayuno.

«Hay dos observaciones importantes que hemos relacionado con la desaceleraciA?n del metabolismo en la obesidad y el ayuno –apunta Saltiel–. Descubrimos dos nuevos bucles de retroalimentaciA?n que se entrelazan para autorregular el sistema. Hay que pensar, por ejemplo, en el termostato de casa, que detecta el cambio de temperatura para apagar y encender el calor».

Utilizando modelos de ratA?n, los cientA�ficos observaron el primer ciclo: el estrA�s crA?nico provocado por la obesidad causa inflamaciA?n a travA�s de la activaciA?n de la vA�a NFKB, que induce genes asociados con la inflamaciA?n y la obesidad, incluido TBK1. Cuando TBK1 se activa, apaga AMPK, uno de los principales reguladores del gasto de energA�a, lo que reduce la capacidad de las cA�lulas para quemar calorA�as y almacenar grasa. A�ste es el mecanismo por el cual la obesidad reduce el gasto de energA�a.

«Los cuerpos humanos son muy eficientes en el almacenamiento de energA�a cuando se reprime el gasto de energA�a para conservarla para mA?s adelante cuando se necesite»

Como resultado, la enzima AMPK tambiA�n detecta cambios en los niveles de energA�a durante el ayuno y aumenta el gasto instruyendo a las cA�lulas, especialmente a los adipocitos (cA�lulas grasas), a quemar grasa como fuente de energA�a. Pero, cuando el ayuno activa AMPK inicia TBK1, que finalmente inhibe el papel de AMPK en la quema de grasa.

«Este circuito de retroalimentaciA?n bloquea el gasto de energA�a a travA�s de la inflamaciA?n y el ayuno –subraya Saltiel–. El gasto de energA�a se restaurA? cuando eliminamos TBK1 de ratones con cA�lulas grasas. Pero ocurriA? algo mA?s que nos sorprendiA?: hubo un aumento de la inflamaciA?n».

TBK1 estA? involucrado en un segundo ciclo de retroalimentaciA?n: mientras que NKFB induce TBK1, TBK1 da la vuelta e inhibe NFKB. La activaciA?n de TBK1 normalmente reduce la inflamaciA?n, sin eliminarla por completo, lo que hace que sea de bajo grado. Sin TBK1, la inflamaciA?n aumenta. La eliminaciA?n de TBK1 en ratones obesos resultA? en pA�rdida de peso e incremento de la inflamaciA?n, pero en ratones de peso normal no hubo cambios. Esto tambiA�n explica cA?mo la restricciA?n de calorA�as puede reducir la inflamaciA?n.

«La inhibiciA?n de TBK1 tiene el potencial de restablecer el equilibrio energA�tico en estados de obesidad al aumentar la capacidad de quemar un poco de grasa –dice Saltiel–. Probablemente, esta no sea la A?nica vA�a que representa el gasto de energA�a en ayuno u obesidad, pero esta informaciA?n proporciona una nueva perspectiva sobre cA?mo podemos desarrollar medicamentos que inhiban TBK1 u otras enzimas involucradas en el metabolismo».

Un posible inhibidor de TBK1 se llama amlexanox, un fA?rmaco antiinflamatorio y antialA�rgico utilizado para tratar el asma que se desarrollA? en la dA�cada de 1980 en JapA?n. En un artA�culo publicado en ‘Cell Metabolism’ el aA�o pasado, Saltiel y su equipo informaron de una reducciA?n clA�nicamente significativa en la glucosa sanguA�nea durante un ensayo clA�nico aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo de un subconjunto de pacientes con diabetes tipo 2 que usaron amlexanox durante 12 semanas.

En un trabajo previo, Saltiel y sus colegas informaron que cuando se induce TBK1 en ratones obesos causaba una caA�da en el gasto de energA�a o una reducciA?n en las calorA�as quemadas. Darle amlexanox a roedores obesos les hizo perder peso, mientras que su sensibilidad a la insulina aumentA?, mejorando su diabetes y la enfermedad del hA�gado graso. El documento actual revela por quA� amlexanox puede haber sido eficaz.

«Puede ser que si modificamos esta vA�a volveremos a acelerar el metabolismo para mejorar el gasto de energA�a –plantea Saltiel–. Creo que probablemente aA?n haya que hacer ambas cosas: reducir la ingesta de energA�a a travA�s de la dieta y aumentar el gasto energA�tico al bloquear esta reducciA?n compensatoria en la quema de calorA�as. Sabemos que las dietas por sA� solas no funcionan y A�sta es la razA?n».