Pharmamar presenta 5 nuevos estudios de sus fA?rmacos de origen marino

PharmaMar, compaA�A�a biofarmacA�utica del Grupo Zeltia (ZEL.MC), ha presentado cinco nuevos estudios realizados con los antitumorales de origen marino AplidinA� y PM01183 en la 104 ReuniA?n Anual de la American Association for Cancer Research (AACR), que se ha celebrado en Washington (Estados Unidos) del 6 al 10 de abril.

El encuentro anual de la AACR, la principal reuniA?n sobe investigaciA?n en cA?ncer, reA?ne a mA?s de 17.000 asistentes cada aA�o y cubre las A?ltimas novedades en el campo de la oncologA�a, incluidas la investigaciA?n bA?sica, clA�nica y epidemiologA�a.

AplidinA� es el segundo compuesto mA?s avanzado de PharmaMar y su mecanismo de acciA?n incluye un rA?pido desequilibrio oxidativo en cA�lulas tumorales, activando rutas de seA�alizaciA?n intracelular que conducen a la muerte celular por apoptosis.

En la actualidad, estA? probA?ndose en ensayos clA�nicos de fase III para mieloma mA?ltiple.

El trabajo presentado con AplidinA�, a�?Aplidin triggers the activation of molecularA� induce laA� es comparable en lA�neas de cA�lulas tumorales de origen tisularA� en las cA�lulas tumoralesA� components of the UPR as part of its pro-apoptotic program in tumor cellsa�? es la continuaciA?n a un estudio previo en el que se mostraba que Aplidin expresiA?n de determinados marcadores moleculares compatibles con un estrA�s de retA�culo no canA?nico que conduce a la muerte celular por apoptosis. En ese estudio se demostrA? que esta respuesta particular se observa A?nicamente en cA�lulas tumorales sensibles al fA?rmaco y no asA� en cA�lulas resistentes. En el estudio presentado este aA�o se ha investigado si el estrA�s producido en el retA�culo es esencial en el mecanismo de acciA?n del compuesto. Se ha comprobado que este efecto de Aplidin diferente y la respuesta de estrA�s ER inducida por Aplidin parece contribuir a la citotoxicidad del compuesto.

El compuesto PM01183 actualmente estA? en ensayos clA�nicos de fase II para cA?ncer de ovario resistente, cA?ncer de pulmA?n y cA?ncer de mama. Igualmente estA? siendo evaluado en estudios clA�nico de fase I en combinaciA?n con otro agentes quimioterA?picos y en tumores hematolA?gicos. Los resultados obtenidos con PM01183 se han presentado 4 estudios. En el primero, titulado a�?Lurbinectedin (PM01183) specifically targets RNA Pol II for degradation via the proteasome pathway in a TC-NER dependent fashiona�?, se examinaron los efectos de PM01183 en la actividad y la estabilidad de la RNAPol II (ARN polimerasa II), asA� como en otros factores de la maquinaria transcripcional, incluyendo TBP (TFIID), p62 (TFIIH), XPG y XPF. Se utilizaron diferentes lA�neas de cA�lulas tumorales humanas y las conclusiones obtenidas fueron que lurbinectedin induce una degradaciA?n especA�fica, y dependiente del tiempo y la concentraciA?n, de la ARN polimerasa II en las cA�lulas tumorales. AdemA?s la degradaciA?n de la ARN polimerasa II por lurbinectedin depende de que el proceso de transcripciA?n estA� activo y estA? mediada por la maquinaria del proteasoma. TambiA�n depende de la presencia de un mecanismo de reparaciA?n del ADN por escisiA?n de nucleA?tidos activo del tipo TC (transcription coupled) funcional.

A�El segundo estudio, a�?Lurbinectedin (PM01183) in vivo synergizes the antitumor activity of taxanesa�?, se demuestra la actividad sinA�rgica del PM01183 con los taxanos utilizados en la prA?ctica clA�nica (paclitaxel y docetaxel). En estos experimentos se utilizaron ratones atA�micos a los que se les indujeron diferentes tipos de tumores, como gA?strico, de ovario, de pulmA?n no microcA�tico (NSCLC), de prA?stata y de mama, y que recibieron tratamiento conjunto de PM01183 y uno de los taxanos evaluados. Los resultados demostraron que la administraciA?n conjunta de ambos compuestos indujo una mayor respuesta antitumoral que cada compuesto administrado como agente A?nico. AsA�, se demostrA? in vivo la actividad antitumoral sinA�rgica del PM01183 y los taxanos. En el tercer trabajo presentado,

a�?Lurbinectedin (PM01183) synergizes with topoisomerase I inhibitors in vitro and in vivoa�? se evaluA? el sinergismo del PM01183 con los compuestos inhibidores de la topoisomerasa: topotecA?n e irinotecA?n. Para ello, se evaluA? primero la actividad antitumoral in vitro del PM01183 combinado con topotecA?n frente a varias lA�neas celulares tumorales: estA?mago, pA?ncreas, colon, glioma, melanoma y hepatocarcinoma. Los resultados obtenidos confirmaron la actividad antitumoral sinA�rgica de la combinaciA?n de ambos compuestos. Estos resultados fueron posteriormente completados mediante experimentos in vivo en los cuales, ratones con tumores de colon, pA?ncreas o NSCLC recibieron tratamiento antitumoral con PM01183 combinado con irinotecA?n. Los resultados in vivo confirmaron el efecto antitumoral sinA�rgico obtenido tras la administraciA?n del compuesto PM01183 e inhibidores de la topoisomerasa. Finalmente, el cuarto y A?ltimo trabajo presentado, a�?Synergism of lurbinectedin (PM01183) combined with 5-Fluorouracil (5-FU): in vitro and in vivo studiesa�? tambiA�n versa sobre la actividad antitumoral sinA�rgica de PM01183, en este caso con el compuesto antimetabolito 5-fluorouracilo (5-FU).

Como en el estudio anterior, la combinaciA?n de PM01183+5-FU mostrA? un efecto sinA�rgico in vitro en varias lA�neas celulares de cA?ncer de estA?mago y colon. Este efecto sinA�rgico se confirmA? en estudios in vivo en ratones con tumores de estA?mago, colon y pA?ncreas tratados con la combinaciA?n PM01183 y 5-FU.

Finalmente, en uno de los simposios de cierre del congreso, la Dra Paola Allavena, colaboradora de PharmaMar en el Instituto Humanitas de MilA?n (Italia), fue invitada por el comitA� organizador del congreso a presentar los datos que demuestran la actividad especA�fica de Yondelis de inducir la muerte de las cA�lulas tumorales, YondelisA� sobre el microambiente tumoral.

Es decir,ademA?s de inducir la muerte de las cA�lulas tumorales, YondelisA� actA?a deplecionando macrA?fagos asociados al tumor.A� Estas cA�lulas, que normalmente forman parte del sistema inmunolA?gico, tienen en el tumor una actividad protumoral ya que liberan una serie de factores que estimulan la divisiA?n de las cA�lulas tumorales asA� como la formaciA?n de neovasos. Al inducir la muerte de A�stas cA�lulas, YondelisA�A� inhibe esta actividad protumoral y disminuye la secreciA?n de los factores estimulantes del crecimiento tumoral. Este mecanismo de acciA?n es particular a YondelisA�A� y no se observa con ninguna de los otros agentes antitumorales estudiados. Esto datos fueron recientemente publicados en la prestigiosa revista a�?Cancer Cella�?.