La Leishmania se adapta al medio ambiente

La leishmaniasis es una importante enfermedad humana y veterinaria causada por el parA?sito Leishmania que afecta a 12 millones de personas en mA?s de 98 paA�ses. Actualmente esta enfermedad estA? aflorando en Europa debido al cambio climA?tico y a los desplazamientos masivos de poblaciA?n. Se sabe que el parA?sito se adapta rA?pidamente a nuevos ambientes, lo que tiene consecuencias importantes para el nA?mero de afectados con esta enfermedad. Por ello, la UniA?n Europea ya la reconoce como una amenaza emergente para la salud pA?blica. En un artA�culo publicado en a�?Nature Ecology & Evolutiona�?, cientA�ficos del Institut Pasteur en ParA�s y del Centro de RegulaciA?n GenA?mica (CRG) en Barcelona, en colaboraciA?n con investigadores en el Instituto de Medicina Tropical de Antwerp (ITM) y la Universidad de Montpellier, han demostrado que la adaptaciA?n de Leishmania se debe a una frecuente amplificaciA?n de cromosomas, es decir, a la incorporaciA?n de un nA?mero mayor de cromosomas del que deberA�a. Estas variaciones en el nA?mero de cromosomas, llamadas aneuploidA�as, son parecidas a las que encontramos en diversos tipos de cA?ncer. Este descubrimiento representa un importante paso hacia una mejor comprensiA?n de la infecciA?n de Leishmania en humanos y, en concreto, en la resistencia de los parA?sitos a tratamiento, su patogenicidad, y su movilidad en diferentes tejidos. El nuevo avance, que pone de manifiesto la inestabilidad genA?mica de Leishmania, podrA�a allanar el camino hacia la identificaciA?n de los mecanismos que facilitan la resistencia a tratamientos y contribuir a descubrir nuevos biomarcadores para mejorar el diagnA?stico y el pronA?stico de los pacientes.

La leishmaniasis es una de las cinco enfermedades infecciosas mA?s importantes a nivel mundial, con una estimaciA?n de 350 millones de personas con riesgo de infecciA?n. La enfermedad causa un amplio espectro de manifestaciones clA�nicas en sus tres formas (cutA?nea, visceral y mucocutA?nea) como resultado de una infecciA?n por las diferentes especies de parA?sitos Leishmania. Estos parA?sitos unicelulares se adaptan a un gran nA?mero de huA�spedes. Crecen como parA?sitos extracelulares dentro de la mosca arenera que transmite Leishmania a varios vertebrados, como, por ejemplo, a roedores, perros, y a humanos. Una vez en el huA�sped, Leishmania crece en el interior de las cA�lulas del sistema inmunitario, principalmente en los macrA?fagos, causando diversas patologA�as que pueden llevar a la muerte del huA�sped.

La leishmaniasis es una de las enfermedades mA?s descuidadas y que atraen menos atenciA?n. TodavA�a no existe vacuna para humanos y sA?lo existen algunos tratamientos, todos ellos con importantes restricciones en relaciA?n a su administraciA?n, toxicidad o coste. Para mA?s dificultad, una de las principales caracterA�sticas biolA?gicas de Leishmania es su capacidad para adaptarse a un gran nA?mero de fluctuaciones impredecibles dentro de su huA�sped y dificultar, asA� su tratamiento. Por ejemplo, generando resistencias a nuevos tratamientos con facilidad.

El aspecto mA?s sorprendente de este trabajo es la observaciA?n que Leishmania consigue combinar la selecciA?n de alelos y el mantenimiento de una gran diversidad genA�tica. Normalmente, estos dos procesos deberA�an ser excluyentes y se esperarA�a que un parA?sito sometido a una fuerte selecciA?n perdiera su diversidad genA�tica. En cambio, en Leishmania, las frecuentes duplicaciones de cromosomas permiten combinar ambos procesos. AsA�, el parA?sito mantiene su diversidad al permitir que una misma combinaciA?n de alelos sea seleccionada simultA?neamente en individuos genA�ticamente diversos.

Gerald SpA�th, Director de la Unidad de ParasitologA�a Molecular en el Institut Pasteur de ParA�s, quien ha dirigido la parte experimental de este estudio, comenta:» Casi toda la investigaciA?n bA?sica, aplicada, y clA�nica sobre Leishmania se realiza con parA?sitos de cultivos a largo plazo. Nuestro estudio, demuestra que el genoma del parA?sito evoluciona muy rA?pido. Es importante tener eso en cuenta para estudiar la biologA�a del parA?sito y buscar nuevos biomarcadores, tratamientos o posibles vacunas. El futuro de la investigaciA?n en Leishmania deberA�a realizarse de forma mA?s integradora que considere las interacciones genA�ticas entre el parA?sito, el vertebrado huA�sped y el insecto vector, bajo condiciones clA�nicamente relevantes, por ejemplo, utilizando parA?sitos de cultivo a corto plazo y aplicando secuenciaciA?n directa de los tejidos».

Cedric Notredame, jefe de grupo en el Centro de RegulaciA?n GenA?mica (CRG) en Barcelona, que ha dirigido la genA?mica comparativa de este estudio, explica: «Siempre ha existido la creencia de que la amplificaciA?n de genes es una vA�a para la adaptaciA?n, pero, ahora, nuestro trabajo muestra que en Leishmania, la evoluciA?n ha utilizado este mecanismo hasta el punto de convertirlo en un paso esencial del ciclo de vida del parA?sito. Una parte importante del trabajo muestra que otras variaciones complejas aneuploides, juegan un papel importante en algunos tipos de cA?ncer y creemos que la gran acumulaciA?n de datos genA?micos de la que disponemos actualmente combinados con innovadoras tA�cnicas in-sillico – como las que hemos utilizado para este estudio – pronto nos permitirA?n tener una mejor comprensiA?n de la relaciA?n entre aneuploidA�a y selecciA?n de alelos».

El profesor Jean-Claude Dujardin del Instituto de Medicina Tropical (ITM) en Antwerp seA�ala: «Nos llevA? mA?s de cinco aA�os recopilar un conjunto de datos genA?micos sin precedentes de muestras clA�nicas en el subcontinente indio y publicar un primer anA?lisis el aA�o pasado. Una gran caracterA�stica de la ciencia moderna es que todos los datos genA?micos necesitan hacerse pA?blicos, lo que permite nuevas colaboraciones, como la que resulta en este trabajo que ahora presentamos. TambiA�n ha permitido establecer una nueva colaboraciA?n entre ITM, el Institut Pasteur y el CRG para luchar contra enfermedades infecciosas».

Los resultados de este original estudio son muy relevantes para otras enfermedades humanas que dependen de la inestabilidad genA?mica, como las infecciones fA?ngicas o el cA?ncer, y abren nuevas vA�as para descubrir tratamientos para leishmania basados en el huA�sped y en la dependencia metabA?lica del parA?sito para prevenir la evoluciA?n adaptativa de la resistencia a tratamientos por parte de los parA?sitos.

BasA?ndose en los resultados que se publican en este trabajo y con el objetivo de estudiar la biologA�a y la epidemiologA�a de Leishmania en un contexto clA�nicamente mA?s relevante, el Dr. Gerald SpA�th ha establecido el consorcio internacional ‘LeiSHield’ (http://www.leishield.org), coordinando a equipos del Insitut Pasteur e internacionales que inicialmente se financiA? desde la DirecciA?n Internacional del Institut Pasteur y que actualmente ya cuenta con 1.7 millones de euros de financiaciA?n del programa H2020 de la ComisiA?n Europea.