Neurofilamentos y sangre periférica

La Esclerosis Múltiple (EM) es la enfermedad inflamatoria crónica más frecuente del sistema nervioso central (SNC). Se calcula que en España hay 47.000 personas afectadas, y cada año se diagnostican unos 1.800 casos nuevos. Es la segunda causa de discapacidad en el adulto joven, por detrás de los accidentes de tráfico. Los primeros síntomas de la enfermedad suelen comenzar entre los 20 y los 40 años, en la etapa más productiva de la vida, generando un importante impacto personal, social y laboral.

La Esclerosis Múltiple está considerada en la actualidad una enfermedad inflamatoria, desmielinizante y neurodegenerativa. Aunque se desconoce la causa que la origina, se piensa que factores ambientales aún no bien conocidos inducen, en personas genéticamente predispuestas, una respuesta autoinmune frente a la mielina que cubre los axones de las neuronas del SNC.

En el 85% de los casos, la Esclerosis Múltiple comienza en forma de brotes de disfunción neurológica más o menos reversible, entre los cuales hay periodos de remisión (Esclerosis Múltiple recurrente remitente). La mayoría de estos pacientes desarrollará, tras 15-20 años, un incremento progresivo de su discapacidad no relacionado con los brotes (EM secundariamente progresiva). En un 10% de los pacientes la progresión de la discapacidad está presente desde el inicio de la enfermedad (EM primariamente progresiva) y, en menos del 5% de los casos, aparecen exacerbaciones ocasionales tras un curso inicial progresivo (EM progresiva recurrente).

Se ha demostrado que el tratamiento temprano modifica la evolución natural de la enfermedad, disminuyendo el número de brotes y retrasando la aparición de discapacidad, lo cual hace fundamental un diagnóstico también temprano. Por otra parte, la EM es una enfermedad muy heterogénea, que va desde formas relativamente benignas hasta casos con un curso rápidamente discapacitante, y la respuesta a fármacos varía mucho entre pacientes. Todo ello hace necesario el uso de biomarcadores que nos permitan, no sólo diagnosticar la EM precozmente, sino también predecir el curso de la enfermedad y la respuesta que tendrá a los diferentes tratamientos disponibles.

En este sentido, la Unidad de Esclerosis Múltiple del Hospital Universitario Ramón y Cajal, designada Unidad de Referencia -CSUR (Centros, Servicios y Unidades de Referencia)- del Sistema Nacional de Salud en 2012, es líder mundial en el estudio de biomarcadores en el líquido cefalorraquídeo (LCR).

La Esclerosis Múltiple se caracteriza por la síntesis intratecal, dentro del SNC, de inmunoglobulinas. En la práctica clínica esta síntesis se estudia en el LCR ya que, debido a su proximidad, este fluido refleja las alteraciones inflamatorias que suceden en el SNC. El método más sensible y específico para demostrar la síntesis intratecal de inmunoglobulinas es el hallazgo de bandas oligoclonales (BOC) con una técnica de laboratorio denominada isoelectroenfoque. En EM son de utilidad las BOC de inmunoglobulina G (IgG) y las BOC de inmunoglobulina M (IgM).

Las BOC de IgG aparecen en fases muy iniciales de la enfermedad (incluso antes de los primeros síntomas) y están presentes en el 95% de los pacientes con EM, por lo que su ausencia debe hacer replantearse el diagnóstico. La detección de BOC de IgG tiene además un valor pronóstico en pacientes con un síndrome clínico aislado (primer episodio sugestivo de enfermedad desmielinizante), de tal forma que su presencia aumenta el riesgo de conversión a EM clínicamente definida. Por todo ello, las BOC IgG se han incluido en la última revisión de los criterios diagnósticos de EM; así, en pacientes con un síndrome clínico aislado típico y una demostración clínica o radiológica de diseminación en espacio, la presencia de BOC IgG permite un diagnóstico de EM sin necesidad de tener que demostrar diseminación en tiempo.

Aproximadamente un 40% de los pacientes con EM tienen, además, BOC de IgM. En la mayoría de estos pacientes, las IgM son específicas frente a lípidos de la mielina. La presencia de BOC de IgM lípido-específicas (BOCM-LE) es un marcador pronóstico de la enfermedad. A corto plazo, predicen una conversión precoz a EM tras un síndrome clínico aislado y se asocian con un tiempo más corto entre los dos primeros brotes y un mayor número de brotes a corto plazo. A largo plazo, los pacientes con BOCM-LE tienen una mayor probabilidad de empeorar rápidamente su discapacidad y de alcanzar precozmente una forma secundariamente progresiva. Por otra parte, son un marcador de respuesta al tratamiento puesto que los pacientes con BOCM-LE tienen un mayor riesgo de no responder a interferón beta y, en cambio, presentar una respuesta óptima a natalizumab. Además, se ha descrito que los pacientes con BOCM-LE tienen un menor riesgo de leucoencefalopatía multifocal progresiva (una complicación grave que aparece con algunos fármacos que deprimen el sistema inmunitario) si se tratan con natalizumab. En la EMPP, las BOC de IgM se asocian con un empeoramiento más rápido de la discapacidad y con un mayor número de lesiones captantes de gadolinio en resonancia. Esto podría ser un marcador útil para predecir los pacientes que podrían responder a inmunoterapia emergentes para esta forma de EM.

Se están desarrollando e investigando otros muchos biomarcadores que podrían ser de utilidad en el diagnóstico y pronóstico de la EM. De todos ellos, cabe destacar los neurofilamentos de cadena ligera, que son útiles para monitorizar la actividad de la enfermedad y también para evaluar el efecto del tratamiento. Hasta ahora la determinación se había estudiado en LCR pero investigaciones recientes indican que existe una correlación entre los niveles de neurofilamentos en LCR y en sangre periférica, y que los niveles en sangre periférica también son de utilidad como biomarcador pronóstico. Esto tendría importantes implicaciones en la práctica clínica, dado que se podría monitorizar la actividad de la enfermedad de manera sencilla, con un análisis de sangre.

El futuro en EM camina hacia una terapia individualizada y para ello es necesaria la investigación, para encontrar marcadores inmunológicos, genéticos, clínicos y radiológicos que nos permitan elegir el mejor tratamiento para cada paciente.