Neurotransmisor GABA y depresiA?n

El aumento experimental de la actividad de una subclase de cA�lulas nerviosas que producen el neurotransmisor A?cido gamma-aminobutA�rico (GABA) tiene efectos antidepresivos similares a los fA?rmacos antidepresivos en ratones deprimidos, segA?n una investigaciA?n de ‘Penn State’, Estados Unidos. El descubrimiento aporta mA?s credibilidad a la idea de que los medicamentos que mejoran GABA podrA�an servir como antidepresivos de acciA?n rA?pida y mA?s eficaces, como seA�alan los autores en un artA�culo publicado en ‘Molecular Psychiatry’.

«GABA es el principal neurotransmisor inhibitorio en el cerebro –actA?a como ‘freno’ de la actividad neural– y su disfunciA?n estA? implicada en una amplia gama de trastornos neuropsiquiA?tricos –relata Bernhard LA?scher, profesor de BiologA�a y BioquA�mica y BiologA�a Molecular en ‘Penn State’ y lA�der del equipo de investigaciA?n–. La creciente evidencia sugiere que la disfunciA?n de GABA es tambiA�n un gran culpable en el trastorno depresivo mayor, el trastorno cerebral mA?s comA?n y costoso y una causa principal de suicidio y la principal causa de muerte entre los jA?venes».

Los investigadores aumentaron la seA�alizaciA?n de GABA mediante la desactivaciA?n de un receptor de GABA en un conjunto especA�fico de neuronas que se sospecha que estA?n involucradas en el trastorno depresivo mayor. Bajo circunstancias normales, este conjunto de neuronas conocidas como interneuronas SST + producen GABA, que reduce la actividad de otras neuronas a su alrededor. La mayorA�a de estas neuronas circundantes liberan el neurotransmisor glutamato, un «acelerador» de la actividad neuronal.

Cuando deshabilitaron selectivamente el receptor GABA en las interneuronas SST +, estas cA�lulas ya no podA�an recibir la seA�al para disminuir la velocidad -es decir, que se eliminar sus «frenos»– por lo que liberaron GABA excesivamente, lo que a su vez redujo aA?n mA?s la actividad de las neuronas productoras de glutamato. Como resultado, los ratones que recibieron este tratamiento actuaron en una serie de pruebas de comportamiento como si se les hubiera administrado fA?rmacos antidepresivos. AdemA?s, los cambios bioquA�micos en el tejido cerebral de los ratones alterados genA�ticamente imitaban cambios bioquA�micos previamente observados en roedores sometidos a tratamiento farmacolA?gico con diferentes clases de fA?rmacos antidepresivos.

«Es interesante que los fA?rmacos diseA�ados para aumentar la funciA?n de GABA, las benzodiazepinas, se usan ampliamente como potentes medicamentos contra la ansiedad y sedantes, pero por razones poco conocidas estos medicamentos son en gran medida ineficaces como antidepresivos», apunta LA?scher.

«El fracaso de las benzodiazepinas para aliviar los sA�ntomas depresivos es una de las razones principales por las que se han descartado los dA�ficit de seA�alizaciA?n GABA como posibles causas de trastornos depresivos, pero nuestra investigaciA?n sugiere que GABA estA? involucrado y que debe haber otras razones para el fracaso de las benzodiazepinas», argumenta. Los antidepresivos utilizados actualmente estA?n diseA�ados para mejorar la funciA?n de la serotonina, o menos frecuentemente, la norepinefrina. Estos fA?rmacos son ineficaces para alrededor del 40 por ciento de los pacientes y sufren un inicio terapA�utico caracterA�sticamente lento, tardando semanas antes de que los pacientes noten cualquier mejora significativa.

Este lento modo de acciA?n terapA�utica indica que el mecanismo de estos fA?rmacos estA? sA?lo distantemente relacionado con sus dianas directas. Por el contrario, el trabajo actual sugiere que estos fA?rmacos actA?an en A?ltima instancia mejorando la funciA?n de las interneuronas que liberan GABA.

De hecho, una investigaciA?n anterior en el laboratorio de LA?scher ha demostrado que estos fA?rmacos pueden aliviar un estado cerebral de tipo depresivo en ratones que fue inducido por defectos genA�ticos en la transmisiA?n de GABA. Por lo tanto, los antidepresivos que actA?an a travA�s de serotonina o norepinefrina en A?ltima instancia parecen normalizar defectos en la transmisiA?n de GABA, lo que sugiere que nuevos fA?rmacos que se dirijan a la seA�alizaciA?n GABA pueden ser antidepresivos eficaces.

«Las neuronas productoras de GABA que manipulamos en esta investigaciA?n se caracterizan por la expresiA?n de un neuropA�ptido conocido como somatostatina y representan alrededor del 30 por ciento de todas las cA�lulas productoras de GABA en el prosencA�falo», detalla LA?scher.

«Estas cA�lulas han sido recientemente implicadas en la depresiA?n mayor basada en los cambios de expresiA?n gA�nica detectados en el tejido cerebral postmortem de pacientes deprimidos y difieren de otras cA�lulas productoras de GABA en que inervan selectivamente los A?rboles dendrA�ticos de las neuronas liberadoras de glutamato», aA�ade.