Huevos, orugas, virus y vacunas

No es osado anticipar -porque ya existe el debate- que la efectividad de la vacunaciA?n habrA? quedado en entredicho. A?Por quA� se cuestiona la efectividad de la vacuna antigripal? El virus de la gripe se aislA? en 1933 y como consecuencia se desarrollA? la primera vacuna viva atenuada. MA?s tarde se obtuvo la primera vacuna de virus inactivados conteniendo una cepa A y en 1942 una bivalente cuando ya se conocA�a de la existencia de la cepa B. Es a partir de 1973 cuando la OrganizaciA?n Mundial de la Salud (OMS) comienza a emitir recomendaciones anuales sobre la composiciA?n de la vacuna antigripal.

Por primera vez en 1978 la recomendaciA?n incluye dos cepas A y una B como en la actualidad, con la salvedad de que ahora se recomienda vacuna trivalente o cuadrivalente.

A continuaciA?n vemos la composiciA?n para la campaA�a 2017-18 en el hemisferio norte:

– Vacunas trivalentes:

• Una cepa similar a A/Michigan/45/2015 (H1N1)pdm09.
• Una cepa similar a A/Hong Kong/4801/2014 (H3N2).
• Una cepa similar a B/Brisbane/60/2008 (linaje Victoria).

– Las vacunas cuadrivalentes incluirA?n, ademA?s:

• Una cepa similar a B/Phuket/3073/2013 (linaje Yamagata).

El propio ECDC (European Center for Deseases Control por sus siglas en inglA�s) ha afirmado que a�?dado que este es el 4A? aA�o consecutivo en que la cepa B incluida en la vacuna trivalente no concuerda con la cepa circulante, se deberA�a considerar la disponibilidad de uso de la vacuna cuadrivalente de gripe en las siguientes temporadasa�?.

https://ecdc.europa.eu/sites/portal/files/documents/RRA%20seasonal%20influenza%20EU%20EEA%202017-2018-rev.pdf

Hemos avanzado mucho en tA�rminos de conocimiento sobre el virus de la gripe y por ello sabemos que es imprevisible. Las cepas A cambian frecuentemente sus propiedades antigA�nicas, ya sea por pequeA�os cambios (deriva antigA�nica) o por grandes cambios (cambio antigA�nico). Las cepas B, aunque mA?s estables que las A tambiA�n mutan y suelen circular los dos linajes simultA?neamente en la misma estaciA?n siendo imposible saber cuA?l de los dos serA? mA?s predominante.

En realidad conocemos cuatro tipos: gripe A, gripe B, gripe C y gripe D. La D es un nuevo virus reconocido oficialmente en junio de 2016 y que solo afecta al ganado. La gripe C a dA�a de hoy no ha causado problemas.

Pero existen ademA?s varios subtipos que son diferentes en dos proteA�nas con un papel fundamental: la hemaglutinina (H) y la neuraminidasa (N). AsA� por ejemplo, en la gripe A existen 18 distintas a�?Ha�?, H1 a H18, y 11 de N, de N1 a N11. Las distintas combinaciones son las que conocemos como H1N1, H5N3, H5N8, H3N2, H9N2, a��

Pero ahA� no acaba la complejidad, existen cepas diferentes de cada una de las combinaciones de a�?Ha�? y a�?Na�?. Esto hace que por ejemplo la gripe A H1N1 de 1918 (la mal llamada gripe espaA�ola) fuera diferente a la A H1N1 de la pandemia de 2009.

Cada aA�o la OMS revisa la informaciA?n de los centros centinela de mA?s de 100 paA�ses para dilucidar cuA?les son los tipos de virus que hay que incluir en la vacuna que se usarA? en cada hemisferio en la estaciA?n gripal.

Todo esto hace que sea muy complejo acertar con la composiciA?n ideal de la vacuna para la prA?xima campaA�a, pero tambiA�n es cierto que salvo en contadas ocasiones, la elecciA?n suele ser certera.

A?Entonces quA� estA? pasando este invierno? En primer lugar hay que decir que la elecciA?n de las cepas A ha sido buena. Tanto la A H1N1 como la AH3N2 son las que A�A�estA?n circulando. No es el caso de las B. Mientras que la vacuna trivalente (la que es mA?s ampliamente usada) incluye este aA�o el linaje Victoria, de momento estA? predominando el linaje Yamagata, que sA� estA? incluido en la vacuna cuadrivalente (de reciente apariciA?n en el mercado). AdemA?s los casos se han adelantado unas semanas y las B que suelen ser las A?ltimas en circular, este aA�o han sido las primeras.

TambiA�n hay que tener en cuenta que la estrategia de vacunaciA?n antigripal es la de proteger a los individuos pertenecientes a grupos de riesgo los cuales por el fenA?meno de la inmunosenescencia y/o por estar inmunocomprometidos no generan buenas respuestas protectoras como los individuos sanos. Por tanto la efectividad se ve mermada no tanto por la vacuna, sino por el receptor de la misma.

Pero hay otro fenA?meno que impacta negativamente en la efectividad de la vacuna. La cepa AH3N2 crece con mA?s dificultades en el huevo embrionado (es el sustrato que se usa mayoritariamente para producir la vacuna) y trata de adaptarse a este medio realizando pequeA�os cambios que la alejan de la cepa salvaje circulante y por ello los anticuerpos producidos tras su inoculaciA?n no son tan especA�ficos frente al virus gripal.

Esto nos acerca al debate sobre la producciA?n de la vacuna antigripal.

La producciA?n de la vacuna antigripal usando el huevo de gallina como sustrato es sumamente compleja, por la necesidad de disponer de una ingente cantidad de huevos. Obviamente estos son producidos en condiciones especiales: provienen de granjas donde se han establecido controles muy estrictos de bioseguridad y vigilancia para prevenir enfermedades que pudieran daA�ar la calidad de los huevos.

AdemA?s precisa de un tiempo de producciA?n biolA?gica largo. Un aspecto importante a tener en cuenta es que en caso de pandemia de gripe de origen aviar habrA�a dificultades aA�adidas por el riesgo de que las gallinas productoras pudieran verse afectadas por la infecciA?n. EstarA�a en riesgo la producciA?n de huevos y por tanto la de la vacuna.

Por otro lado, este mA�todo estA? muy contrastado y es el A?nico que tiene capacidad de producciA?n suficiente para cubrir las necesidades globales de vacuna. Actualmente se pueden fabricar asA� 413 millones de dosis de vacuna trivalente anualmente.

Se han venido investigando alternativas al huevo como sustrato y se ha probado con cA�lulas de mamA�fero y de insectos principalmente. De esta manera el virus no tiene que realizar adaptaciones para crecer en el sustrato y por tanto no se a�?desvA�aa�? de la cepa original. Otro punto importante es que produciendo de esta forma la vacuna carece de trazas de albA?mina y los alA�rgicos al huevo pueden ser vacunados sin ningA?n problema.

Estos mA�todos de producciA?n son mA?s versA?tiles en caso de necesidades imprevistas como desabastecimientos y pandemias. El uso de biorreactores hace que no sea necesario planificar y comprar los huevos necesarios.

En la actualidad existen dosA� mA�todos de producciA?n alternativos al huevo:

1. El cultivo celular
2. Vacunas sintA�ticas

Cultivo celular

Se han venido usando tres tipos de cA�lulas:

• MDCK (Madin-Darby, cA�lulas epiteliales de riA�A?n de perro)
• Vero (cA�lulas epiteliales de riA�A?n de mono verde africano)
• C6 (cA�lulas de retina humana)

El uso de lA�neas celulares ha resultado prometedor porque la producciA?n en huevos requiere de la consiguiente planificaciA?n para disponer de ellos a tiempo. AdemA?s, en caso de pandemia gripal no se dispondrA�a de las cantidades necesarias inmediatamente porque no se podrA�a planificar con antelaciA?n.

Por otro lado, el proceso de producciA?n biolA?gica, mA?s luego los ensayos necesarios de seguridad primero y de inmunogenicidad despuA�s nos sitA?an en un escenario de unos 4-6 meses desde que se identifica la cepa a incluir en la vacuna hasta que estA? disponible para administrar. El rendimiento de este proceso es variable, pero podemos decir que se precisan entre 1-2 huevos por cada dosis de vacuna producida.

Una ventaja adicional del cultivo celular es que los virusA� propagados en este sustrato permanecen sin cambios antigA�nicos, lo cual no ocurre con los cultivados en huevos ya que desarrollan cambios adaptativos que los alejan de la cepa circulante.

Las vacunas no producidas en huevo pueden tener hasta un 30% mA?s de efectividad debido a que los virus no tienden a mutar como sucede en el huevo. En este caso concreto se usan cA�lulas de Spodoptera frugiperda, el cogollero del maA�z, tambiA�n llamada oruga militar tardA�a. Es una especie de lepidA?ptero conocido en el entorno rural por ser una plaga que ataca a diversos cultivos como el maA�z y el algodA?n.a��

Un fragmento de virus humano se inserta mediante un baculovirus en cA�lulas de Spodoptera frugiperda y de esta manera se consigue una hemaglutinina que coincide exactamente con la del virus gripal circulante seleccionado para esa campaA�a. Para mA?s informaciA?n se puede revisar el siguiente artA�culo:

a�?Efficacy of Recombinant Influenza Vaccine in Adults 50 Years of Age or Older,a�? http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1608862

La tecnologA�a de cultivo celular implica la inserciA?n de un virus gripal en una cA�lula de mamA�fero o de insecto las cuales se encuentran en un medio A?ptimo para su crecimiento en el interior de un fermentador. Las cA�lulas infectadas son recogidas y se extraen, purifican e inactivan los virus que contenA�an. La mayor versatilidad de este mA�todo radica en que los cultivos celulares se mantienen congelados, por ello es mA?s fA?cil responder rA?pidamente a una necesidad urgente. El tiempo que se recorta comparado con la tecnologA�a en huevo es de 6-8 semanas.

Vacunas sintA�ticas

La vacuna sintA�tica consistirA�a en identificar las proteA�nas antigA�nicas del agente infeccioso en general o del virus gripal en particular en el caso que nos ocupa. Si conseguimos aislar las que estA?n relacionadas con la inducciA?n de una respuesta protectora y luego mediante tA�cnicas de ingenierA�a genA�tica sintetizarlas, tendremos la vacuna sintA�tica.

La principal barrera es la a�?linealidada�? de los pA�ptidos sintA�ticos que contrasta con la estructura tridimensional de los antA�genos naturales, detalle A�ste que les hace perder capacidad inmunogA�nica.

Sobre el papel es el mA�todo perfecto si conseguimos soslayar este problema. La impredictibilidad del comportamiento del virus de la gripe y la necesidad de vacunar todos los aA�os en funciA?n de las cepas circulantes ha hecho que se dediquen muchos esfuerzos para encontrar una vacuna universal.

La dificultad estriba en dejar de lado las proteA�nas de la superficie del virus y encontrar alguna del nA?cleo del mismo que sea estable y proporcione una respuesta estimulando a los linfocitos T del sistema inmune encargados de acabar con los virus, en lugar de a los anticuerpos, permitiendo asA� no tener que reformular la vacuna en cada estaciA?n. La diferencia estriba en que la vacuna actual genera una respuesta centrada en la cepa del virus mientras que los linfocitos T tienen la capacidad de fijarse en el virus independientemente de la cepa que sea. Por ello el efecto protector serA�a a mA?s largo plazo.

Hemos repasado brevemente la historia de la vacuna antigripal y el futuro es esperanzador. De todos modos hay que recordar que las vacunas actuales aunqueA� mejorables, son la herramienta preventiva de la que disponemos para luchar contra esta infecciA?n que llama a nuestra puerta todos los inviernos.

Lecturas recomendadas

1. The evolving history of influenza viruses and influenza vaccines Hannoun A. Expert Rev. Vaccines 2013; (12): 1085-1094. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24024871

2. Vaccines: Egg-Independent Influenza Vaccines and Vaccine Candidates. https://www.google.fr/search?ei=snJ4WviEHszawQKJoIeICA&q=Egg-Independent+Influenza+Vaccines+and+Vaccine+Candidates&oq=Egg-Independent+Influenza+Vaccines+and+Vaccine+Candidates&gs_l=psy-ab.3...78212.100172.0.101657.159.32.0.0.0.0.440.2644.0j1j3j4j1.9.0....0...1c.1j2.64.psy-ab..155.0.0....0.8GzdxRcs8xo

3. VacunaciA?n antigripal. Efectividad de las vacunas actuales y retos de futuro. http://www.elsevier.es/es-revista-enfermedades-infecciosas-microbiologia-clinica-28-articulo-vacunacion-antigripal-efectividad-las-vacunas-S0213005X15002682