Los biosimilares ofrecen la misma garantA�a de calidad, eficacia y seguridad que los innovadores

Es conveniente que nos pongamos de acuerdo sobre lo que es un medicamento derivado de un proceso biotecnolA?gico o, por simplificar, un medicamento biotecnolA?gico. Se trata de un medicamento obtenido mediante una tA�cnica biotecnolA?gica, es decir derivado o extraA�do de un organismo vivo que haya sido previamente manipulado para producir ese producto. Un ejemplo claro es el factor VIII utilizado en pacientes hemofA�licos. Cuando el factor VIII se extrae de plasma humano se trata de un biolA?gico, pero no de un medicamento biotecnolA?gico, porque la persona no ha sido a�?alteradaa�? para inducir su produciA?n. Ese mismo, o muy parecido, factor VIII se puede producir mediante la inserciA?n del gen humano que lo codifica en cA�lulas en cultivo, humanas o no, para que A�stas lo biosinteticen. Al procedimiento empleado en este caso, una tA�cnica biotecnolA?gica, se le llama tA�cnica del ADN recombinante¹, y al producto obtenido, se le denomina factor VIII recombinante humano (o factor VIII rHu). En la producciA?n de medicamentos a�?convencionalesa�?, o de sA�ntesis quA�mica, que suelen ser molA�culas mucho mA?s pequeA�as no intervienen organismos vivos. Cualquier medicamento biotecnolA?gico que se quiera lanzar en cualquier paA�s de la UE debe haber sido autorizado por la EMA mediante el llamado procedimiento centralizado de aprobaciA?n.

Biomedicamentos, mercado y sociedad

Mientras las ventas globales de los productos de sA�ntesis quA�mica descienden anualmente aproximadamente en un 5%, las de los biolA?gicos en general aumentan a un ritmo de un 8%. A este crecimiento contribuyen sobre todo los medicamentos biotecnolA?gicos. Esta tendencia contrapuesta se va a mantener porque hoy el 50% de los medicamentos en fase de ensayo clA�nico, o esperando autorizaciA?n, son biotecnolA?gicos². La inmensa mayorA�a de esos medicamentos biotecnolA?gicos son proteA�nas recombinantes. Entre ellas se incluyen la eritropoyetina (EPO) para insuficiencia renal crA?nica o pacientes oncolA?gicos, la insulina para pacientes diabA�ticos, la somatropina ante trastornos del crecimiento, los interferones para esclerosis mA?ltiple (I?) o hepatitis c (I�), y una gama amplia de anticuerpos monoclonales que se emplean mayoritariamente en cA?ncer o en pacientes con enfermedades inflamatorias o inmunomediadas (vA�anse el rituximab, el omalizumab o el adalimumab como ejemplos). No cabe duda de que los medicamentos biotecnolA?gicos han contribuido a mejorar el abordaje terapA�utico de enfermedades graves. No hay duda tampoco de su carA?cter innovador y de la complejidad y la elevada inversiA?n que requiere producir y desarrollar estos compuestos cuando se compara con medicamentos de sA�ntesis quA�mica (que todavA�a hoy suponen aproximadamete el 80% de los medicamentos utilizados). Por eso el coste de tratamiento con un medicamento biotecnolA?gico (decenas de miles de a�� por paciente y aA�o en el caso de los monoclonales y en ocasiones muy por encima de los 100.000 a��), explica en parte que se haya disparado la factura farmacA�utica en los hospitales, donde en la mayorA�a de los paA�ses se prescriben y dispensan mA?s del 90% de estos productos. Se estima que el 25% del gasto en medicamentos del Sistema Nacional de Salud lo generan ya los medicamentos biotecnolA?gicos. Otro dato; en Estados Unidos el 45% de la factura farmacA�utica hospitalaria lo ocasionan el 5% de los pacientes, los que reciben tratamiento con algA?n biolA?gico³.

Pero el mercado es soberano y las patentes de algunos de esos medicamentos biotecnolA?gicos originales han llegado a su fin. De otros la expiraciA?n llegarA? pronto, son las reglas del juego. Las empresas innovadoras, meritoriamente, hicieron su trabajo. Se abre la posibilidad de que otros laboratorios produzcan copias de esos medicamentos pioneros. La experiencia clA�nica acumulada con los biomedicamentos biotecnolA?gicos originales debe permitir acortar la investigaciA?n y desarrollo de esas copias. Esa experiencia terapA�utica, que lA?gicamente no existA�a cuando se lanzaron los originales, debe capitalizarse; debe permitir no empezar de nuevo de cero en el desarrollo de rA�plicas como en su dA�a tuvieron que hacer los laboratorios innovadores. No tendrA�a sentido. AsA� lo entendiA? la EMA, que llamA? a esas copias garantizadas biosimilares. Otros productos, no desarrollados segA?n criterios de la EMA (que no se venden en la UE) no son biosimilares, y por lo tanto no se les puede llamar asA� a pesar de que a menudo se les etiquete como tal..

El ahorro en la inversiA?n requerida para obtener la autorizaciA?n de comercializaciA?n de un biosimilar ha de repercurtir en el precio de venta del laboratorio (PVL), reducir por lo tanto la factura farmacA�utica y redundar en un mayor acceso a estos productos a un segmento mA?s amplio de la poblaciA?n. Es decir que los biosimilares responden a una necesidad social. El mercado de los biosimilares es un mercado emergente pero ya apunta a que la reducciA?n de precio se mantendrA? entre un 20% y un 30% con respecto al de los originales⁸. Se inicia la batalla comercial y en ella los precios reales de innovadores y biosimilares pueden reducirse sustancialmente mA?s, y por lo tanto redoblarse el a�?beneficio sociala�? que impulsa la llegada de los biosimilares. Puede resultar paradA?jico pero ese ahorro en la factura farmacA�utica hospitalaria^6-8, cuyas compras en ciertos centros para un solo medicamento biotecnolA?gico superan con creces el millA?n de euros, puede tambiA�n ser deseable para los laboratorios farmacA�uticos o biotecnolA?gicos innovadores. A?Por quA�? Porque la administraciA?n y los hospitales dispondrA?n de mA?s recursos para adquirir productos de segunda y tercera generaciA?n. Se estima que esos nuevos recursos en EspaA�a podrA�an alcanzar un techo de 300-350 millones de a��/aA�o.

Biosimilares; ciencia, norma y pacientes

Uno puede preguntarse por quA� la reducciA?n en el precio de los medicamentos genA�ricos (copias de productos de sA�ntesis quA�mica) puede alcanzar hasta el 70-80% y, sin embargo, no la de los biosimilares. Vaya por delante que, si bien conceptualmente los biosimilares y los genA�ricos son primos (no sA� si primos-hermanos), la realidad es que farmacolA?gicamente y comercialmente no lo son. Un biosimilar no es un genA�rico, y por lo tanto no es correcto llamar a los biosimilares biogenA�ricos. TratarA� de explicarlo.

La EMA lo tiene claro: no se debe poner en juego la seguridad del paciente. La Agencia reconoce al mismo tiempo la conveniencia de establecer un procedimiento regulatorio abreviado de aprobaciA?n para potenciales biosimilares⁴ (lo que presumiblemente implica una reducciA?n de los costes de desarrollo). La normativa (o directrices) EMA sobre biosimilares surge de la combinaciA?n de dos premisas; establecer una vA�a regulatoria distinta a la de los innovadores, salvaguardando por encima de todo las garantA�as de eficacia y seguridad de las copias. Parece razonable; serA�a una contradicciA?n en los tA�rminos decir al mismo tiempo que un producto no es innovador y que sin embargo deben aplicA?rsele los criterios de desarrollo de un innovador para garantizar eficacia y seguridad. Medicamento biotecnolA?gico biosimilar es por lo tanto una rA�plica de un medicamento biolA?gico aprobada, y garantizada, por la EMA⁵. Un biosimilar no es un genA�rico porque un medicamento biotecnolA?gico no es un medicamento de sA�ntesis quA�mica. La mayorA�a de los medicamentos biotecnolA?gicos son proteA�nas. Las proteA�nas son grandes, complejas e inestables lo cual dificulta la posibilidad de reproducirlas estructuralmente con exactitud. Cambios en el proceso productivo, por nimios que sean, provocarA?n probablemente cambios, a menudo nimios tambiA�n, en la conformaciA?n final (en biotecnologA�a se habla de que a�?el producto es el procesoa�?). Parece lA?gico que sea asA� puesto que los biotecnolA?gicos son proteA�nas y ademA?s no son el resultado de mezclas quA�micas, son el resultado de actividad biolA?gica y la variabilidad es algo consustancial a la vida. Esos cambios nimios, en ocasiones indetectables, podrA�an tener consecuencias en la actividad del producto final⁹. Hay dos circunstancias en las que se producen modificaciones en el proceso de manufactura de un mismo biomedicamento: (a) cuando un laboratorio productor de un innovador ya comercializado quiere mejorar su proceso productivo, y (b) cuando se quiere reproducir y lanzar al mercado una copia de un medicamento original cuya patente haya expirado. La EMA se ha pronuciado sobre ambos supuestos^10-12. Lo que viene a decir la normativa europea a los laboratorios biofarmacA�uticos es, a�?entendemos que si se pretende producir una misma molA�cula tras un cambio en el proceso productivo (sea porque se quiere mejorar el rendimiento productivo, sea para producir un biosimilar), no podreis garantizar que el producto final sea estructuralmente idA�ntico, y por lo tanto debe demostrarse en principio que mantienen similar calidad, eficacia y seguridada�?. Por eso las directrices (llamA�mosle normativa) para autorizaciA?n de medicamentos biolA?gicos biosimilares establecen que se realicen ensayos clA�nicos en enfermos en principio mediante estudios en los que se compara la supuesta copia con el original de referencia, algo que no se le a�?pidea�? a un genA�rico, y que dispara el coste de desarrollo de los biosimilares (entre 10 y 100 millones a�� por medicamento segA?n algunas estimaciones). Esto es lo que dificulta la reducciA?n del precio mA?s allA? de ese 30%. Cierto que biosimilar y original no son probablemente estructuralmente idA�nticos, pero tampoco lo son el innovador antes y despuA�s de modificaciones en su manufactura, ni dos innovadores de una misma molA�cula¹³, y ni siquiera lo son los biomedicamentos y su correspondiente molA�cula endA?gena natural, o productos obtenidos de diferentes lotes A?Importan esas diferencias estructurales si se demuestra similitud terapA�utica? Biocat, un organismo muy activo en la promociA?n de la biotecnologA�a en CataluA�a, organizA? en julio de 2009 una jornada que titulA? a�?Biosimilaridad….mA?s allA? de la bioequivalenciaa�?, un lema muy atinado porque en definitiva el biosimilar prueba por lo general de manera fehaciente aquello que al genA�rico se le supone. Con argumentos sA?lidos, pero se le supone. Si aceptamos que un biomedicamento original producido por un mismo laboratorio con una nueva metodologA�a sigue ofreciendo garantA�as de eficacia y seguridad, aplicando idA�ntico razonamiento un biosimilar tambiA�n deberA�a ofrecerlas.A�

Hay un caso reciente paradigmA?tico. Un laboratorio, lA�der en el desarrollo de medicamentos biotecnolA?gicos innovadores, modificA? hace pocos aA�os el sistema de producciA?n de uno de sus productos estrella. La EMA la considerA? una modificaciA?n sustancial y el laboratorio tuvo que hacer nuevas pruebas preclA�nicas y clA�nicas comparando el impacto que ambos procedimientos de manufatura podrA�an tener en la calidad, la seguridad y la eficacia del fA?rmaco. Todos aceptamos que tratA?ndose de una empresa lA�der en el desarrollo de medicamentos biotecnolA?gicos, garantizaba que ese fA?rmaco seguirA�a ofreciendo a los pacientes las mismas garantA�as de seguridad y eficacia A?Por quA� no habrA�a de ser asA� para un biosimilar?

A�Evidencia mA�dica de a�?biosimilaridada�?, o quizA?s a�?biosimilituda�?

A?QuA� pruebas concretas solicita la EMA para la aprobaciA?n de medicamentos biotecnolA?gicos biosimilares? La EMA fue pionera en 2005 en establecer una normativa al respecto. La Food and Drug Administration (FDA), la agencia regulatoria estadounidense, todavA�a no dispone de directrices. Otros paA�ses como JapA?n, CanadA? y Australia se han inspirado en la nuestra para publicar sus correspondientes normativas. QuizA?s sea todavA�a mA?s interesante que la OrganizaciA?n Mundial de la Salud (OMS) ha editado ya directrices al respecto, muy inspiradas en las europeas. La EMA ha publicado ademA?s directrices especA�ficas para cada uno de los productos cuya patente vaya expirando. Lo que la EMA viene a plantear para el desarrollo de biosimilares, mA?s allA? de los estudios de calidad, es que se hagan estudios preclA�nicos antes de iniciar los ensayos en personas¹⁴, que se estudie la farmacocinA�tica y la farmacodinamia en personas para lo cual se suelen llevar a cabo ensayos de fase I, pero sobre todo que se estudie la eficacia y seguridad en pacientes de los productos biosimilares (fase III). Todo ello, por defecto, en estudios paralelos en los que se compara el potencial biosimilar con un innovador. Otra cosa es que se acuerde entre la EMA y el laboratorio que, en algunos casos y con una justificaciA?n inapelable, no sea estrictamente necesario ese ejercicio de comparaciA?n, pero hay que argumentarlo. AdemA?s, se exige un plan de gestiA?n de riesgos que incluya farmacovigilancia. TA�ngase en cuenta que, de todo lo anterior, a los genA�ricos solo se les pide por lo general la demostraciA?n de bioequivalencia. Una vez mA?s, nada tiene que ver el desarrollo de un biosimilar con el de un genA�rico. Debe quedar claro que a�?la condiciA?n de biosimilar hace referencia al camino regulatorio que sigue la molA�cula para ser aprobada pero, una vez autorizado, un biosimilar es un medicamento biotecnolA?gico mA?s que no arroja mA?s dudas sobre su efectividad terapA�utica y seguridad que las que puedan arrojar los innovadoresa�?. Biosimilar no es por lo tanto una categorA�a distinta de biotecnolA?gico; a�?compitea�? directamente con sus antecesores originales con patente expirada y asA� debe quedar patente en documentos y licitaciones.

Un aspecto que la EMA aborda en sus directrices sobre biosimilares es la conveniencia o no de llevar a cabo ensayos en cada una de las indicaciones terapA�uticas del medicamento original de referencia. Se trata de directrices, es decir que, como la misma Agencia contempla, es posible considerar, si se justifica adecuadamente desde un punto de vista cientA�fico-mA�dico la extrapolaciA?n de su aplicaciA?n a enfermedades para las cuales no sea entonces necesario realizar ensayos. Un buen ejemplo es la directriz especA�fica de la EMA sobre desarrollo de EPO biosimilares que ha sido revisada recientemente (enero 2010) y en la que se dice textualmente: a�?Dado que el mecanismo de acciA?n de las eritropoyetinas es el mismo para todas las indicaciones aprobadas y que hay solamente un receptor conocido de eritropoyetina, la demostraciA?n de eficacia y seguridad en anemia renal permitirA? la extrapolaciA?n a las demA?s indicaciones del producto de referencia original por la misma vA�a de administraciA?na�?¹⁵. La extrapolaciA?n puede por lo tanto ser permitida por la EMA para biosimilares en este y otros casos (e.g. biosimilares de filgrastim). Debe destacarse que voces de reconocido prestigio en el A?mbito de la tecnologA�a consideran injustificadamente exigentes algunos aspectos de la normativa europea sobre desarrollo de biosimilares⁴.

Ciertamente el de los biosimilares es un mercado emergente y la experiencia aA?n es corta. Los a�?detractoresa�? argumentan que ante esa inexperiencia se asume un riesgo elevado. Pero, convendrA?n conmigo en que el riesgo real se asumiA? en el lanzamiento de los innovadores. Bien asumido en general, pero se asumiA?. De hecho el caso mA?s sonado de efectos adversos graves que se recuerda con biotecnolA?gicos, y que hoy parece estar controlado, fue el de la inmunogenicidad en la que resultA? un cambio aparentemente pequeA�o en el proceso de manufactura de una eritropoyetina original¹⁶ (el caso de la aplasia pura de glA?bulos rojos o PRCA en sus siglas inglesas). En este orden de cosas, una prueba de las garantA�as que ofrecen la exigencias de la EMA en el terreno de la seguridad de los biosimilares se produjo recientemente con la interrupciA?n de un ensayo clA�nico de una EPO biosimilar para la indicaciA?n renal via subcutA?nea a causa de la detecciA?n de inmunogenicidad en pruebas clA�nicas¹⁷.

La Tabla 1 resume las pruebas clA�nicas realizadas con todos los biosimilares autorizados por la ComisiA?n Europea hasta la fecha. El tevagrastim por ejemplo es un filgrastim (factor estimulador de colonias de granulocitos recombinante o Hu rG-CSF) comercializado por Teva cuya autorizaciA?n por la EMEA como biosimilar, ademA?s de exigentes pruebas de calidad, ha requerido de los preceptivos estudios preclA�nicos y clA�nicos en los cuales farmacocinA�tica, farmacodinamia, eficacia y seguridad se compararon con el producto innovador de referencia como marcan las directrices. Todo ello estA? recogido en un documento pA?blico de 58 pA?ginas, el Informe de EvaluaciA?n (EPAR) disponible en PDF en la pA?gina web de la Agencia Europea. Aludiendo exclusivamente a la parte de desarrollo clA�nico del tevagrastim, para demostrar biosimilaridad se realizaron 5 ensayos clA�nicos. Dos fueron ensayos de fase I para estudiar PK/PD bajo distintas condiciones experimentales (completaron los estudios un total de 174 voluntarios sanos). La eficacia comparada se midiA? en un ensayo llevado a cabo en 52 centros hospitalarios de 10 paA�ses. Para ello se incluyeron en el estudio 348 pacientes con tumor mamario en tratamiento con quimioterapia que se distribuyeron en grupos que recibieron placebo, tevagrastim o el medicamento de referencia: Finalmente, la seguridad del tevagrastim se evaluA? en paralelo en los 3 ensayos ya mencionados pero ademA?s se realizaron 2 ensayos adicionales. Uno de los estudios especA�ficos de seguridad se llevA? a cabo en pacientes con tumor pulmonar (225 pacientes distribuidos en 2 grupos) y otro en pacientes con linfoma no Hodgkin (84 pacientes distribuidos en 2 grupos). A todo ello se aA�ade un programa de seguimiento post-comercializaciA?n (farmacovigilancia) detallado en el Plan de GestiA?n de Riesgos tambiA�n publicado por la EMA. Evaluado el dossier que recoge las pruebas de calidad, los experimentos preclA�nicos y los estudios clA�nicos realizados a lo largo de varios aA�os, se pudo certificar la biosimilaridad entre el tevagrastim y el biomedicamento de referencia que es lo mismo que decir que el biosimilar ofrece tantas garantA�as de calidad, eficacia y seguridad como el original. La EMA propuso la autorizaciA?n de comercializaciA?n de tevagrastim en 2009. Este es un ejemplo de la minuciosa investigaciA?n realizada con un medicamento biotecnolA?gico biosimilar que ilustra muy bien el sustento cientA�fico que respalda las garantA�as mA�dicas que ofrecen estos productos. Es aplicable a todos los biosimilares aprobados por la EMA. La aprobaciA?n de biosimilares es por lo tanto consecuencia de la demostraciA?n de evidencia cientA�fico-mA�dica.

Por otro lado, a los que aducen que no existen publicaciones o datos sobre los ensayos clA�nicos realizados con los biosimilares, hay que decirles que sA� que existen. Los Informes PA?blicos Europeos de EvaluaciA?n, o en sus siglas inglesas EPAR, documentos que publica la EMA en su pA?gina web, recogen datos consultables sobre los ensayos realizados con los biosimilares y sus resultados. Es cierto que no se suelen publicar este tipo de resultados en artA�culos cientA�ficos a�?al usoa�? en el entorno biomA�dico, pero es perfectamente lA?gico. Precisamente, por su propia naturaleza, el grado de innovaciA?n terapA�utica de los biosimilares es bajo y por lo tanto el interA�s de divulgar en revistas mA�dicas los datos de la investigaciA?n, escaso. Dicho lo cual, hay datos publicados en revistas clA�nicas y biomA�dicas de prestigio sobre algunos de los biosmilares. QuizA?s si las cosas van por donde estA?n yendo, la publicabilidad de datos de biosimilares crezca porque empieza a haber innovaciA?n en la producciA?n y formulaciA?n de estos medicamentos.A?Por quA� no pensar en biosimilares mA?s estables o con menor tendencia a formar agregados? A?Se les puede a estos llamar biobetters?. Sandoz ha demostrado que es posible. VA�ase el caso de Zarzio, un biosimilar de filgrastim aprobado en 2009 al que la EMEA ha concedido el marchamo de biosimilaridad respecto al referente innovador, y en cuyo Informe de EvaluaciA?n incluido en la EPAR se recoge que a�?el biosimilar tiene menor concentraciA?n de formas desaminadas y oxidadas que el originala�?, algo quizA?s atribuible a la diferente formulaciA?n entre Zarzio y su producto de referencia. DesaminaciA?n y oxidaciA?n son dos formas de degradaciA?n quA�mica de las proteA�nas, susceptibles de acarrear consecuencias en su actividad y/o inmunogeicidad¹⁸, aunque nada de eso se ha observado hasta la fecha.

A�La prohibiciA?n de sustituciA?n de un medicamento biotecnolA?gico por otro: una norma estatal de a�?no aplicaciA?n hospitalariaa�?

No existe una normativa que prohiba especA�ficamente la sustituciA?n por parte del farmacA�utico hospitalario de un innovador por un biosimilar. Existe un real decreto, de A?mbito de aplicaciA?n estatal, que impide la sustituciA?n automA?tica por el farmacA�utico de un biotecnolA?gico por otro, sea de la naturaleza que sea. Vayamos por partes. La Orden del Ministerio de Sanidad y Consumo (SCO/2874/2007)¹⁹, actualizada en el mes de abril de 2009²⁰, que hace referencia al tema de la a�?no sustituciA?n automA?tica de biolA?gicos y biotecnolA?gicosa�? dice explA�citamente que se debe aplicar en el contexto de la Ley (29/2006) de a�?garantias y uso racional de los medicamentos y productos sanitariosa�?²². Esa Ley deja bien claro que el ambito de aplicaciA?n de la misma son las Oficinas de Farmacia (CapA�tulo IV del TA�tulo VI) y no los Servicios de Farmacia Hospitalaria (CapA�tulo III). La propia ley distingue claramente entre ambos centros de dispensaciA?n. SA� que ha habido debate al respecto, y yo no soy jurista, pero invito a quien tenga dudas que se tome la molestia de mirarlo. Siendo la mayorA�a de los medicamentos biolA?gicos de uso hospitalario, la Orden solo ha lugar en muy contados casos. AdemA?s, para aquellos escasos biomedicamentos que se dispensan en oficinas de farmacia, quede claro que la normativa es de aplicaciA?n a la sustituciA?n de medicamentos biotecnolA?gicos innovadores entre ellos, innovadores por biosimilares, biosimilares por innovadores o biosimilares entre ellos. No, como se ha querido transmitir, a la sustituciA?n de un innovador por un biosimilar. Algunos creen discutible que haya evidencia mA�dica que sustente la emisiA?n de esa norma de no sustituciA?n, pero en todo caso es una medida con carA?cter preventivo que EspaA�a y algA?n otro paA�s europeo estimA? oportunA? adoptar²¹. Lo que sA� es perfectamente legal en este caso es que la decisiA?n de intercambiar un biomedicamento por otro para tratar a un mismo paciente la tome el mA�dico prescriptor.

A�ConclusiA?n

Los medicamentos biotecnolA?gicos han revolucionado el tratamiento de algunas enfermedades graves. Las compaA�A�as biofarmacA�uticas innovadoras han sido protagonistas de su desarrollo original. Precisamente por el interA�s mA�dico de primera magnitud de estos productos y su a�?calidad terapA�uticaa�?, una vez expiradas sus patentes, es conveniente hacerlos mA?s accesibles. La administraciA?n europea ha regulado al respecto estableciendo un procedimiento abreviado para el desarrollo de copias de biotecnolA?gicos a los que llama biosimilares. Hasta la fecha en Europa se han aprobado 14 biosimilares (en realidad son 7 molA�culas distintas porque algunos de ellos son exactamente el mismo producto lanzado en distintos paA�ses por distintos laboratorios con distintos nombres). Vean la Tabla 1. De los 14, en EspaA�a se han lanzado 7 (Omnitrope, Binocrit y Zarzio de Sandoz; Retacrit y Nivestim de Hospira; Ratiograstim de Ratiopharm y Tevagrastim de Teva) y el mercado ya ha reaccionado con reducciones de precio, en algunos casos sustanciales. El lanzamiento de biosimilares a nuestro juicio, crea una dinA?mica propicia para la administraciA?n e incluso para la industria farmacA�utica, pero sobre todo para los pacientes. No lo olvidemos, aunque se citen poco, se estA? hablando fundamentalmente de los pacientes, de su seguridad. La normativa de la EMA sobre desarrollo de medicamentos biotecnolA?gicos biosimilares la salvaguarda por encima de cualquier otra consideraciA?n. Pues eso: a�?los medicamentos biotecnolA?gicos biosimilares ofrecen la misma garantA�a de calidad, eficacia y seguridad que la que ofrecen los medicamentos biotecnolA?gicos innovadores (u originales)a�?,

A�

A�

Bibliografia

1. Dingermann T. Recombinant therapeutic proteins: production platforms and challenges. Biotechnol J. 2008; 3 (1): 90-7

A�2. JA?dar R, Perayre M. Biosimilars. BIT. 2008; 20 (8): 43-48

A�3. Hogdson J. WHO guidelines presage US biosimilars legislation? Nat Biotechnol. 2009; 27 (11): 963-5

A�4. Schellekens H, Moors E. Clinical comparability and European biosimilar regulations. Nat Biotechnol. 2010; 28 (1): 28-31

A�5.EMEA/CHMP. Guideline on similar biological medicinal products. CHMP/437/04, 2004

A�6. Mellstedt H, Niederwieser D, Ludwig H.The challenge of biosimilars. Ann Oncol. 2008; 19 (3): 411-9

A�7. Informe Frost & Sullivan. European Biosimilars Market Outlook. M238- 52, 2008

A�8.Informe Business Insights. The Top 10 biosimilar players, 2009

A�9. Kuhlmann M, Covic A. The protein science of biosimilars. Nephrol DialTransplant. 2006; 21 (suppl.5): v4-8

A�10. EMEA. Guideline on similar biological medicinal products containing biotechnology-derived proteins as active substances: Non clinical and clinical

issues EMEA/CHMP/42832/ 2005

11. EMEA Guideline on similar biological medicinal products containing biotechnology-derived proteins as active substances: Quality issues. EMEA/CHMP/49348/2005

12. EMEA Guideline on comparability of biotechnology-derived medicinal products after a change in the manufacturing process: non clinical and clinical issues. EMEA/CHMP/BMWP/ 101695/2006

13. Sominanda A, Rot U, Suoniemi M, et al. Interferon beta preparations for the treatment of multiple sclerosis patients differ in neutralizing antibody seroprevalence and immunogenicity. Mult Scler. 2007; 13 (2): 208-14

14. Parnham MJ, Schlinder-Horvat J, Kozlovic M. Non-clinical safety studies on biosimilar recombinant human erythropoietin. Basic Clin Pharmacol Toxicol. 2007; 100 (2): 73-83

15. EMEA. Guideline on non-clinical and clinical development of similar biological medicinal products containing recombinant erythropoietins EMEA/CHMP/BMWP/301636/2008 (revisat gener de 2010).

16. Boven K, Knight J, Bader F, et al. Epoietin-associated pure red cell aplasia in patients with chronic kidney disease: solving the mystery. Nephrol Dial Transplant. 2005;20(suppl.3):iii33-40

17. EMEA. Monthly report pharmacovigilance working party (phvwp) december 2009 plenary meeting (issue number: 0912), ema/816248/2009

18. Mukovozov I, Sabljic T, Hortelano G, Ofosu FA. Factors that contribute to the immunogenicity of therapeutic recombinant human proteins. Thromb Haemost. 2008; 99 (5): 874-82

19. Ministerio de Sanidad y Consumo. Orden SCO/2874/2007, de 28 de septiembre, por la que se establecen los medicamentos que constituyen excepciA?n a la posible sustituciA?n por el farmacA�utico con arreglo al artA�culo 86.4 de la Ley 29/2006, de 26 de julio, de garantA�as y uso racional de los medicamentos y productos sanitarios. Disponible en: http://www.boe.es/boe/dias/2007/10/05/pdfs/A40495-40496.pdf

20. AGEMED. Nota informativa: medicamentos que no deben ser objeto de sustituciA?n por otros medicamentos con el mismo principio activo sin la autorizaciA?n expresa del mA�dico prescriptor. 24/04/2009. Disponible en: http://www.aemps.es/profHumana/medicaNoSustituibles/home.htm

21. MinistA?re de la SantA� et des Sports. LOI nA� 2007-248 du 26 fA�vrier 2007 portant diverses dispositions d’adaptation au droit communautaire dans le domaine du mA�dicament. Disponibles en: http://admi.net/jo/20070227/SANX0600004L.html

22. Ministerio de Sanidad y Consumo. Ley 29/20006, de 26 de julio, de garantA�as y uso racional de los medicamentos y productos sanitarios. Disponible en: http://wma.comb.es/Upload/Documents/29_2006.pdf