Caballo de Troya molecular

CientA�ficos informan que ahora saben cA?mo construir un caballo de Troya molecular que pueda penetrar en las bacterias gramnegativas, resolviendo un problema que durante dA�cadas ha detenido el desarrollo de nuevos antibiA?ticos efectivos contra estos microbios, cada vez mA?s resistentes a los fA?rmacos, como se detalla en ‘Nature’. Dirigidos por el profesor de QuA�mica de la Universidad de Illinois, Paul Hergenrother, los cientA�ficos probaron su enfoque modificando un fA?rmaco que mata sA?lo las bacterias grampositivas, que carecen de la membrana celular externa resistente que caracteriza a los microbios gramnegativos y los hace tan difA�ciles de combatir. Las modificaciones convirtieron el medicamento en un antibiA?tico de amplio espectro que tambiA�n podrA�a matar a los gramnegativos, informa el equipo.

Las bacterias gramnegativas incluyen cepas patA?genas de ‘Escherichia coli’, ‘Acinetobacter’, ‘Klebsiella’ y ‘Pseudomonas aureginosa’, las cuales, segA?n los Centros para el Control y la PrevenciA?n de Enfermedades, se estA?n volviendo «cada vez mA?s resistentes a la mayorA�a de los antibiA?ticos disponibles». El esfuerzo por encontrar nuevos antibiA?ticos para combatir estos patA?genos ha fallado una y otra vez, simplemente porque casi todos los nuevos fA?rmacos son incapaces de penetrar en la pared bacteriana gramnegativa, explica Hergenrother.

«Tenemos un puA�ado de clases de antibiA?ticos que trabajan contra los gramnegativos, pero la A?ltima clase fue introducida hace 50 aA�os, en 1968 –recuerda Hergenrother–. Ahora, las bacterias estA?n desarrollando resistencia a todos ellos». El vacA�o de nuevos antibiA?ticos no se debe a la falta de esfuerzo. En 2007, por ejemplo, una gran compaA�A�a farmacA�utica examinA? aproximadamente 500.000 compuestos sintA�ticos contra ‘E. coli’, pero ninguno de ellos llevA? a un nuevo fA?rmaco, relatan los investigadores.

«Estos microbios tienen una membrana externa que es bA?sicamente impermeable a los antibiA?ticos o los posibles antibiA?ticos –deetalla Hergenrother–. Cualquier medicamento que funcione en su contra casi siempre estA? pasando por una entrada especial, llamado porin, que deja entrar los aminoA?cidos y otros compuestos que las bacterias necesitan para vivir».

En lugar de usar bibliotecas quA�micas comerciales, el grupo de Hergenrother se centrA? en su propia colecciA?n de molA�culas complejas, productos naturales de las plantas y los microbios que los cientA�ficos habA�an modificado en el laboratorio. «Hace unos aA�os, encontramos que a travA�s de una serie de pasos de quA�mica orgA?nica podA�amos cambiar los productos naturales en molA�culas que parecen muy diferentes de los compuestos de origen», dice Hergenrother.

Las nuevas molA�culas eran mA?s diversas que las mA?s disponibles comercialmente y el equipo produjo mA?s de 600 nuevos compuestos utilizando este enfoque. Los investigadores probaron estos compuestos individualmente contra bacterias gramnegativas, buscando aquellos que se acumularon con A�xito dentro de las cA�lulas.

«Los pocos que entraron en todas tenA�an aminas en ellos, asA� que empezamos a construir desde allA�», recuerda Hergenrother. Las aminas son componentes moleculares que contienen el elemento nitrA?geno. Los investigadores probaron mA?s compuestos con aminas, y su tasa de A�xito aumentA?; pero no fue el A?nico rasgo necesario para entrar en las cA�lulas gramnegativas.

«Tener una amina era necesario, pero no suficiente», afirma Hergenrother. Usando un enfoque por ordenador, el equipo descubriA? tres rasgos claves requeridos para el acceso: un compuesto debe tener una amina que no estA� obstaculizada por otros componentes moleculares; debe ser bastante rA�gido (los compuestos flexibles son mA?s propensos a quedar atrapados en la puerta porin), y ha de tener «baja globularidad», lo que significa que debe ser plano y no graso.

Para probar estas pautas, el equipo agregA? un grupo de aminas al deoxynybomycin (DNM), un compuesto creado en los aA�os 60 por Kenneth Rinehart Jr., en ese entonces profesor de la QuA�mica en la Universidad de Illinois. Eligieron este compuesto porque es un potente asesino de grampositivas y tiene los otros rasgos deseables: rigidez y baja globularidad. Mediante la adiciA?n de una amina al lugar correcto en la molA�cula, los investigadores convirtieron DNM en un antibiA?tico de amplio espectro que llaman 6DNM-amina.

Encontrar compuestos que penetran la membrana es importante, pero los antibiA?ticos tambiA�n deben matar a las bacterias. La investigaciA?n anterior sugiere que solamente cerca de uno en 200 compuestos al azar que penetran las bacterias gramnegativas tambiA�n es probable que mate las bacterias, detalla Hergenrother. «Son probabilidades prA?cticas -aA�ade–. Mucho mA?s que cero entre medio millA?n».